自2018年PD-1、PD-L1抑制剂在我国上市以来，免疫治疗已彻底革新了非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗格局。从晚期到围术期，免疫相关临床试验不断推出，改变了临床实践。
在晚期一线治疗领域，化疗联合免疫疗法已成为基础方案；而在围术期，免疫联合化疗的应用也日益广泛，包括新辅助免疫、"夹心饼"式以及术后辅助免疫治疗模式。此外，双特异性免疫治疗和抗体偶联药物（ADC）等新型免疫治疗方式也为肺癌治疗带来革新。
「NSCLC围术期免疫治疗研究进展」
近年来，围术期免疫治疗模式取得了重要进展，包括新辅助免疫治疗（如CheckMate-816研究）及辅助免疫治疗（如IMpower010、KEYNOTE-091研究）。2024年世界肺癌大会（WCLC）上公布的AEGEAN研究、KEYNOTE-671研究结果进一步强化了“夹心饼”模式的价值，即新辅助免疫治疗结合术后辅助治疗的策略。
AEGEAN研究第二次中期分析显示，度伐利尤单抗联合化疗新辅助治疗并在术后度伐利尤单抗辅助治疗相比对照组显著延长了中位无事件生存期（EFS）（未达到 vs. 30个月，HR=0.69），并将疾病进展、复发或死亡的风险降低31%。亚组分析显示，无论患者是否达到病理完全缓解（pCR），均能从度伐利尤单抗治疗中获益。基于这一成果，FDA已批准度伐利尤单抗用于可切除NSCLC的围术期治疗，标志着免疫治疗在早期NSCLC治疗中的新突破。
KEYNOTE-671研究数据显示，帕博利珠单抗联合化疗新辅助治疗并在术后单药辅助治疗组的肿瘤残存率（29.5%）显著低于安慰剂组（52.0%），明确EFS与肿瘤残存率呈负相关。该研究还证明，帕博利珠单抗联合化疗的新辅助＋单药辅助治疗不仅延长了EFS和OS，且没有损害患者的长期生活质量，进一步确立其作为围术期标准治疗方案的潜力。
未来需更加聚焦于精准评估和精细化治疗：通过患者的病理特征、分子标志物及临床特征进行分层管理；借助人工智能技术优化生物标志物的分析流程；并标准化分子残留病变（MRD）的评估，实现其在围术期的精准应用。最终目标是实现个性化治疗，为每位患者量身定制最优的治疗方案，进一步提高治疗效果和患者生存获益。
「晚期NSCLC免疫治疗研究进展」
「一线免疫治疗」
一线免疫治疗联合化疗已成为晚期NSCLC的主要治疗策略。而随着ADC药物和双特异性抗体的不断发展，越来越多的研究开始探索这些创新药物在晚期NSCLC一线治疗中的疗效，并已初见成效。
在2024年WCLC上，全球首个头对头比较双特异性抗体（依沃西单抗）与帕博利珠单抗的Ⅲ期临床研究HARMONi-2结果公布。依沃西单抗显著延长PFS（11.1个月 vs. 5.8个月），将疾病进展或死亡风险降低49%。研究涵盖不同PD-L1水平、不同病理类型和高风险患者，双抗组在PFS、ORR和DCR方面均优于单抗组，且两组患者安全性和整体生活质量相当。这一研究结果标志着在传统的PD-1之外，我们迎来了双抗的首个阳性结果。特别值得一提的是，对于传统VEGF治疗禁忌人群（如中央型肺鳞癌）以及有出血风险的患者，双抗组的出血风险与对照组相比没有增加，展现出良好的安全性。
Mathew等的Ⅱ期研究显示，JAK抑制剂联合帕博利珠单抗治疗PD-L1高表达患者，随访12周后ORR达62%，中位PFS为23.8个月，提示联合治疗可提升治疗效果，且为深入理解免疫微环境及信号通路调节机制提供了契机。未来的研究可能会聚焦于这种联合治疗策略的生物标志物，以探索其是否能够重塑肿瘤微环境，将冷肿瘤转化为热肿瘤。
ADC药物也是时下的热点，其与免疫治疗联用的探索也在进行中：
EVOKE-02研究：戈沙妥珠单抗＋帕博利珠单抗在PD-L1 TPS≥50%患者中ORR达66.7%，PFS为13.1个月，鳞癌和非鳞癌亚组疗效一致，表现出病理类型无关性。
TROPION-Lung02研究：Dato-DXd＋帕博利珠单抗±化疗在无特定靶向基因改变的NSCLC患者中展现持久抗肿瘤活性，双药组和三药组ORR均超过50%，中位PFS分别为11.1个月和6.8个月，且疗效与PD-L1表达水平无关。
「后线免疫治疗」
后线治疗的核心在于解决免疫治疗耐药性问题。在2024年WCLC上公布的SAFFRON-301研究ⅠB期临床结果显示，替雷利珠单抗联合多靶点药物sitravatinib在免疫治疗耐药患者中展现了良好的疗效。联合治疗组的PFS为4.4个月（对照组为2.9个月），DCR为69.5%（对照组为53.7%）。两组的≥3级不良事件（AE）发生率相当，联合组的严重AE发生率略高。
TROPION-Lung01研究比较了Dato-DXd与多西他赛的疗效与安全性。最终生存数据显示，Dato-DXd组的中位OS为12.9个月（对照组为11.8个月），PFS为4.4个月（对照组为3.7个月），这一结果并不特别理想。不过亚组分析显示，Dato-DXd在非鳞癌患者中显著延长了OS（14.6个月 vs. 12.3个月），在伴有靶向基因突变的患者中，OS进一步提升至15.6个月（对照组为9.8个月）。在安全性方面，Dato-DXd的总体耐受性良好，不良反应可管可控。作为ADC领域的肺癌治疗引领者，Dato-DXd有望为NSCLC治疗带来新的希望。
「总结」
NSCLC围术期免疫治疗已进入临床实践，但随之而来的是一系列挑战，包括精准定位适用人群和优化治疗时长。对于术后达到PCR或MPR的患者，以及肿瘤残存比率不同的患者，如何精细化治疗决策及巧妙应用MRD，仍需通过生物标志物引导的临床研究寻找答案。
免疫治疗晚期领域终于翻篇迈入双抗时代，首个双抗与PD-1抑制剂头对头研究HARMONi-2的证据已发布，更多重要研究即将涌现。双抗有望以更高效、更低毒的优势超越单抗，而随着ADC等新药的兴起，ADC与双抗、单抗及其他疗法的联合将成为热点。但联合治疗需谨慎优化，明确适用场景，并结合放疗与局部治疗，建立智能化疗效预测体系。
未来，聚焦新药研发是突破治疗困境与耐药问题的关键，唯有如此，才能为患者提供更多创新治疗决策与更优治疗效果。
专家简介
苏春霞教授
同济大学教授，附属上海市肺科医院主任医师，博士生/博士后导师
上海市肺科医院临床研究中心主任
上海市肺科医院肿瘤科副主任/内科教研室副主任
国家重点研发首席科学家
上海市优秀学术带头人
上海市东方英才计划拔尖项目
中华医学会肿瘤学分会 青年委员
美中抗癌协会USCACA 执行委员
国际肺癌协作组织多学科协作委员会 委员
中国初级卫生保健基金会肿瘤临床转化研究公益基金管理委员会 主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会 常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患者教育专委会 副主委
中国临床肿瘤学会CSCO转化专委会 副秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO免疫治疗专委会 常委
中国医促会肿瘤免疫治疗学分会 常委
上海市抗癌协会青年理事会 副理事长
上海市抗癌协会肺癌分子靶向和免疫治疗专委会 常委兼秘书长
编辑：Dakota Zhu
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