超级访问｜司天梅教授：精神分裂症治疗挑战重，药物剂型转换策略来减负

精神分裂症作为一种严重精神障碍，多起病于青壮年，常伴有知觉、思维、情感和行为等方面的障碍，给患者、家庭和社会造成严重损害。中华医学会精神医学分会牵头更新并修订了第3版《中国精神分裂症防治指南》。该指南已在2024年12月28日于海南省海口市顺利举办的精神分裂症规范化诊疗年终学术盛会上，经专家讨论审稿并获得认可。此次会议对推动我国精神分裂症的规范化与精细化诊疗具有重要意义。

与会现场，CCMTV精神频道特邀北京大学第六医院司天梅教授，就精神分裂症患者的高复发率的问题、影响用药依从性的因素以及临床应对的治疗策略与实践进行深入分享。

问题1：

精神分裂症是一种高致残、高复发的疾病，治疗过程复杂而漫长。研究发现，50%的患者在治愈后一年内可能复发，约80%的患者在五年内可能出现复发。面对如此高的复发率这一治疗难题，您能否结合您的临床经验，谈谈导致精神分裂症复发率居高不下的具体原因吗？ 

精神分裂症是一种常见且严重的退行性精神疾病。在我国，精神分裂症终身患病率0.6%¹，具有高复发率、高致残率等特点。精神分裂症的主要临床表现为阳性症状、阴性症状、情感症状、认知损害等，并造成患者社会功能受损和生活质量下降。因此，预防复发是提高精神分裂症患者整体预后的关键。而精神分裂症患者的频繁复发往往受到多种因素的影响，包括患者疾病相关、药物相关以及患者相关因素等。

影响患者复发的首要因素是抗精神病药物服用不依从。自知力损害是精神分裂症患者重要的症状之一，尤其是在急性期或症状严重时期。自知力包含了患者对自身精神疾病的认识、对精神病性症状的认识能力及治疗需求的认知。多数患者在疾病急性期不认可患病，且因缺乏相关知识而无法认可自己的症状及严重程度，对治疗持有怀疑或抗拒的态度。甚至可能在症状影响下，患者认为药物对身体有害而拒绝服药，表现出停药，藏药等行为。此外，服用抗精神病药可能因患者个体差异而引起一些不良反应，诸如消化道症状，恶心、呕吐和中枢性不良反应，如锥体外系不良反应，静坐不能等。这些不良反应可能加重患者对药物的负面心理或抗拒医嘱。同时，家庭支持系统在保障患者依从性、预防复发中也发挥着关键作用。良好的家庭支持系统，包括温馨的家庭氛围、顺畅的家庭成员间情感交流、高情感表达及支持鼓励的家庭环境等，都有利于患者的康复进程，提高治疗依从性，并降低病情复发的风险。研究表明，与配偶共同生活的患者复发率相对较低，而离婚和独身者的复发率则较高。因此，在精神分裂症的长期治疗过程中，家属的有效支持与监督，以及患者出院后给予的照护与关注，都有利于降低疾病复发的风险。

从治疗因素来看，及时准确识别患者的复发症状、及时治疗，同时根据患者的个体特征以及评估结果，制定个体化的足量足疗程治疗方案，都可以降低患者的反复发作风险。

总体而言，精神分裂症的复发是一个受多方面因素影响的复杂过程，所以预防疾病复发在精神分裂症治疗领域里是一个巨大的挑战。

问题2：

您能否谈谈导致精神分裂症患者依从性差的主要因素有哪些？

在精神障碍患者中，精神分裂症患者的药物依从性尤为不佳，数据显示，高达56%的精神分裂症患者存在药物依从性差的问题²。由于精神分裂症具有慢性化的病程特点，当患者病情得到有效控制并趋于稳定后，他们通常会回归社会。为了持续控制精神症状，这些患者往往需要长期服用抗精神病药物。然而，多数患者因疾病本身的影响、药物不良反应以及家庭环境等相关因素，导致他们的服药依从性并不理想。

详细来说，药物不良反应是导致患者服药依从性差的最常见原因之一。第一代抗精神病药因其阻断多巴胺D2受体，容易引发锥体外系不良反应；第二代抗精神病药可以有效控制精神症状，锥体外系不良反应降低。然而，第二代抗精神病药（例如奥氮平）却具有较高的引发代谢综合征的风险，这也是目前主要关注的问题之一。很多患者，尤其是年轻女性，可能会因担心肥胖而拒绝服药。有研究结果显示，抗精神病药产生的不良反应会给患者带来负性情绪，同样会降低患者对药物的依从性。

精神分裂症患者往往会因疾病而遭受歧视，常因疾病的社会污名而产生“病耻感”，病耻感会导致患者自我低评价、自我低效能、自尊下降及继发情绪低落等。有研究显示，病耻感与服药依从性之间存在相关性。一项针对170例精神分裂症患者的病耻感量化研究结果表明，病耻感会降低患者的服药依从性³。此外，认知功能损害是精神分裂症的一个核心症状，患者会缺乏对疾病及治疗必要性的正确认知，进一步导致其治疗依从性降低，进而影响社会功能的恢复。

家庭支持系统差是导致患者服药不依从的因素之一。研究发现，家属的照料情况与患者能否规律服药密切相关。多数精神分裂症患者因病导致功能受损，无业，多数照料者-患者模式多为父母-子女关系。在这种模式下，对于年老的照料者来说，生活负担往往更重。这类照料者往往更关注患者的生存问题，而忽视了服药的重要性，从而导致患者的服药依从性不佳。因此，鼓励患者家属给予患者足够的关心与支持，有助于提高患者的服药依从性。目前，精神分裂症首选的治疗措施是长期接受抗精神病药治疗。因此，如何提高患者的治疗依从性，并进一步降低疾病的复发率，需要多方共同努力。

问题3：

您认为有哪些有效策略或方法可以帮助改善精神分裂症患者的治疗依从性？

改善患者的治疗依从性，应当从影响患者服药依从性的因素着手，简化用药方案，优化给药方式是临床医生最容易提升患者用药依从性的手段，包括提升服药的便利性，采用特殊剂型的药物，以及减少药物的不良反应等。根据患者的具体情况制定个性化的治疗方案，选择适合的药物剂型，尽可能简化用药方案，以此来有效提升患者的服药依从性。

对于精神分裂症患者而言，普通片剂难以暗服，而对于有吞咽困难的患者，普通片剂使用不便，且像半衰期较短的药物给药频率较高，不利于长期维持治疗。自20世纪中期抗精神病药上市以来，为了解决药物不良反应、减少药物相互作用、提升服药依从性以及降低复发住院率等问题，抗精神病药物的剂型经历了不断的创新与发展。从普通口服剂型到缓控释制剂，再到长效针剂和其他创新剂型，长效注射剂在精神分裂症维持治疗中，越来越多证据，表明其使用的便利性，可显著提升患者的用药依从性。例如，第二代抗精神病药长效注射剂型（LAIAs）中的棕榈酸帕利哌酮注射液，采用了纳米微晶技术，将原料药直接微粉化处理成纳米级的药物颗粒，增加了药物颗粒表面积，提高了药物溶解度和溶出速率，通过延长药物体内释放时间，降低了患者自行中断服药的风险。此外，LAIAs溶解介质为水溶液，降低了注射部位的疼痛体验，减少了不良反应发生。鉴于精神疾病具有高复发性的特点，《抗精神病药长效针剂治疗精神分裂症的专家共识》建议在病程早期即考虑采用第二代LAIAs进行治疗。

口溶膜剂型作为一种非侵入性的给药方式，显著减轻了患者的抗拒感和不适感，只需将其置于舌上，无需饮水即可在唾液中快速溶解并释放药物，可减少对胃肠道的刺激，提高了患者的服药依从性。口溶膜剂型还被FDA评价其为传统口服剂型中不可取代的新剂型，便于老年、儿童、吞咽困难、长期卧床等患者的使用。而且，能有效解决精神病患者的藏药和吐药问题，有助于提高精神分裂症患者的治疗依从性，为临床用药提供了更优的选择。

问题4：

药物剂型的转变如何促进精神分裂症患者的长期管理，并带来哪些具体获益？

药物剂型的转变，对精神分裂症患者的长期管理具有显著的促进作用，并带来多方面的具体获益。首先，在依从性方面， LAIAs通过减少给药频率，能够有效降低患者的漏服或停药行为，从而提高整体治疗的连续性和患者的依从性。口溶膜等剂型为吞咽障碍患者提供了极大的用药便捷性，有助于改善他们的治疗依从性。

依从性的提高有助于降低疾病的复发风险。美国的一项回顾性队列研究纳入了278例精神分裂症患者，比较社区医院中接受长效针剂（N=85）与传统口服药物（N=193）治疗的精神分裂症患者30天和60天的复发率。研究结果显示，与口服药物相比，长效针剂使30天复发率降低了45%，60天复发率降低了40%⁴。LAIAs还显著改善了患者的社会功能和生活质量，这一结果已得到大量研究证实，研究也显示LAIAs在精神分裂症患者中有比口服药物更佳的疗效，不仅降低了疾病复发率和再住院率，也体现在患者社会功能恢复、降低肇事率等多个方面结局⁵。

由于精神分裂症的慢性病程、复发率高，患者需长期维持治疗，也因此给患者、家庭及社会带来沉重的经济负担。近年来齐鲁制药积极致力于剂型研发，2023年成功首仿上市了棕榈酸帕利哌酮注射液，并顺利通过美国FDA的审核。作为首个国产纳米微晶长效注射剂，棕榈酸帕利哌酮注射液相对于原研产品价格降低了42%，极大地减轻了患者及医保的负担。此外，由于其较长的给药间隔，患者需要定期到医院复诊的次数减少，进一步降低了医疗成本，改善了精神分裂症患者的治疗体验。同样，口溶膜剂型通过提高依从性和减少复发风险，也间接降低了医疗资源的使用和相关费用，提高了社会中更需要帮助的弱势群体获取药品的可及性，同时减轻了精神科医护人员及家属的护理负担，为精神分裂症患者的长期管理提供了重要的支持。

这种综合的获益有助于实现精神分裂症患者全面功能康复的最终目标。同时，我们也期待随着新的制剂工艺与制剂材料的不断发展和更新，能够有更多新的剂型涌现，从而让越来越多的精神疾病患者获得更有效的治疗。

北京大学第六医院 副院长

中华精神科学会精神医学分会常委

中国医师协会精神科医师分会常委

国际神经精神药理学会执委

亚洲精神药理学会候任主席

亚洲精神分裂症研究协会前任主席

精神药物优化治疗及药理学研究，抑郁症等情感障碍的优化治诊疗研究

主持《“重大新药创制”十二五国家科技重大专项项目（精神性疾病新药临床评价研究技术平台，2011ZX09302-004）》、国家自然科学基金青年基金/面上项目/重点项目、首都医学发展科研基金重点支持项目/联合攻关项目、北京市科委脑认知与脑计划领域项目以及教育部博士点基金项目