肝细胞癌(HCC)是最常见的实体瘤之一，具有复发率高、死亡率高、预后差、易转移等特点。随着临床医学的发展，许多新型疗法也被提出和研发，肝癌的治疗手段越来越多，疗效方面也有了进一步突破，肝癌患者的预后也逐步改善。
郑州大学第一附属医院余祖江教授作“晚期肝癌治疗的最新进展”学术分享。
一、肝癌严重威胁全人类健康
全球范围内，肝硬化和HCC导致的死亡人数分别为31万和34万。HBV相关性终末期肝病或HCC导致每年超过50-100万人死亡，占肝移植病例的5％-10％。我国肝癌发病率高，在肝病科、感染科或消化科，晚期肝癌患者占比较高，给临床诊疗带来较大压力。
除病毒感染(如乙型肝炎、丙型肝炎)外，药物、毒物(如黄曲霉素)、不良生活方式、代谢内分泌因素、遗传因素、环境因素均是诱发肝癌的主要因素。HBsAg水平、肝硬化、饮酒是HCC的独立危险因素。此外，代谢性疾病如脂肪肝、糖尿病逐渐成为肝癌的主要诱因。相关研究表明，1p36.22的UBE4B-KIF 1B-PGD区域是一个全新的肝癌易感基因区域，证明了遗传易感性在肝癌发生发展中的病因学意义。
二、肝癌的发生机制
癌(肿瘤)都是由一个细胞或者多个细胞，由失去了增殖控制的细胞发展而来。细胞的恶性转化需要发生多个遗传改变，即一个细胞发生多次遗传突变，是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累。在细胞发生恶性转变之后，癌细胞继续积累突变，赋予突变细胞的新特性，使癌细胞更具危险性。
肿瘤是人类进化过程中的必然结果，来源于人体，而寄生于人体的无限不能控制的新个体。因此，对于肿瘤的治疗而言，将肿瘤控制成慢性疾病是临床上能够达到的较为现实的目标。
01
肝癌早期肿瘤标志物检测
目前诊断肝癌最主要的方法是三联检(肝癌筛查三项)，即甲胎蛋白(AFP)、甲胎蛋白异质体(AFP-L3)、异常凝血酶原(DCP)三项并联检测，在临床上应用广泛。
除此之外，microRNA(微小核糖核酸)、GPC3的蛋白聚糖物、甘氨酸胆酸、苯丙胺色氨酸、液体活检技术或有望成为早期方便检测肝癌的新型手段，这需要更多的临床数据去验证。
02
HCC生长的关键机制
如何治疗晚期肝癌首先需要明确其发病机制，科学家们对晚期肝癌进行了深入研究与探索，遗憾的是，到目前为止，肝癌的驱动基因暂时未被发现，与肺癌、乳腺癌、宫颈癌治相比，肝癌治疗相对落后。
三、肝癌的治疗
目前根治性切除是早期肝癌的一线治疗方案，晚期肝癌则以靶免治疗为主。根治性治疗包括外科切除、肝移植和射频消融，术后 5年复发率达43%以上，肝癌治疗仍重而道远。
介入治疗联合微创治疗对于肝硬化患者是比较常见的治疗方法，最大的优点在于对患者创伤小，容易耐受，复发后可以再次治疗。缺点是不易拿到病理分型，为诊断和后续治疗带来困难。安慰性治疗经反复多次介入治疗，可以控制肿瘤发展，最多可达10次以上。
此外，靶向药物、免疫检测点治疗、联合治疗(TKI治疗)、过继免疫治疗、代谢治疗，其他治疗方案包括化疗和放疗，支持治疗是目前晚期HCC治疗的研究重点。
01
靶向治疗
(1) VEGF/VEGFR通路是晚期HCC治疗的基石
•VEGFR1：主要负责对单核细胞和巨噬体迁移的正调控。
•VEGFR2 ：在血管内皮激活的下游效应包括细胞增殖、迁移，通透性和生存，在血管发生和血管生成中起首要作用。
•VEGFR3：主要与淋巴管的生成相关
PD-1作用机制
(2) 不同靶向药物与索拉非尼对比研究
布尼尼布、依维莫司、雷莫卢单抗均针对索拉非尼治疗失败后的肝细胞癌进行了研究，但是它们的中位OS并没有达标。
索拉非尼联合TACE的研究
卡博替尼的临床研究
2019年2月21日，肿瘤免疫治疗巨头默沙东(Merck & Co)宣布，评估PD-1肿瘤免疫疗法Keytruda (可瑞达，帕博利珠单抗)治疗HCC的关键性Ⅱ期临床研KEYNOTE-240(NCTO2702401)未能达到总生存期(OS)和无进展生存期(PFS)共同主要终点，D-1治疗晚期HCC失败。(注：靶向药物+PD-1获得FDA突破性疗法认定可乐组合)。
▼目前为止晚期肝癌的治疗方案包括：
• 2017年4月，FDA批准瑞戈非尼用于经索拉非尼治疗后疾病进展的肝患者二线治疗；
• 2017年9月，FDA批准纳武利尤单抗用于经索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌患者二线治疗；
• 2018年11月，FDA批准帕博利珠单抗用于经索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌患者二线治疗；
• 2019年1月，FDA批准卡博替尼用于经索拉非尼治疗后疾病进展的肝癌患者二线治疗；
• 2019年5月，FDA批准莫芦单抗用于经索拉非尼治疗后疾病进展且甲胎蛋白≥400的肝细胞癌患者二线治疗。
02
靶向药物的副作用
靶向药物严重副作用处理：
(1) 长期腹泻：收敛剂、易蒙停、肠道菌群抑制剂；
(2) 高血压：ACEI抑制剂、钙离子拮抗剂；
(3) 消化道出血：胃镜套扎、血管紧张素抑制剂；
(4) 肾脏损伤：大剂量维生素C、前列腺素；
(5) 肾功能衰竭：激素或者早期人工肝。
03
PD-1主要副作用及处理
应用PD-1抑制剂最严重的副作用是诱发慢加急性肝衰竭，此时应及早进行免疫球蛋白和细胞因子亚群检测，按照慢加急性肝衰竭方案处理：
(1) 长疗程使用激素(应注意，使用激素可能会促进肿瘤进展，所以应慎重考虑用药)；
(2) 人工肝；
(3) 细胞因子单抗。
四、有关肝癌药物的一些研究
01
研究主要思路
(1) 原有药物开发和利用，包括TKI疗法、CART治疗以及新药研发。
(2) 新方案讨论：
• 溶栓药物制剂、外科取栓、载药、离子疗法等；
• 生酮疗法；
• 化疗药物；
• 放疗治疗。
(3) 创造新的治疗理论，建立新的治疗方案。
02
新的治疗方案探索
肿瘤细胞代谢的基本特征
经过新的研究，发现NH3-HIF-VEGE通路(常态氧)的发现
03
研究结论与思考
• 作用基本原理在于调节肝衰竭残存细胞能量代谢变化向肿瘤细胞代谢变化，进而增加肝衰竭中肝细胞的耐受力，逃避肝衰竭中恶劣环境而重生，最终提高患者生存率。
• 经过5年研究发现：建立缺氧-NH3-HIF-VEGE通路（尿素循环缺陷）
缺氧（常氧）-NH3-HIF通路（经典旁路）
04
临床注册研究
(1) 晚期肝细胞肝癌多中心临床注册研究：
晚期HCC介入治疗无效的生物靶向联合治疗研究(食管静脉曲张轻度和中度)，无法接受索拉菲尼的进入临床注册研究：阿帕替尼+精氨酸+左旋咪唑。治疗患者超过80余人，其中52例患者有效，5名患者HCC生存期已经超过2年。
(2) 晚期肝内胆管癌的注册临床研究：
无法进行手术(含介入手术)或者靶向治疗(包括化疗)，经CT和肿瘤标记确证或者病理确诊的晚期胆管癌患者，给左旋咪唑+安罗替尼。
(3) 安罗替尼治疗晚期HCC的多中心临床注册研究(重度食管静脉曲张)
未进行靶向治疗的晚期HCC患者，即child-pugh分级B级或C级的患者，即安罗替尼+左旋咪唑+精氨酸。
(4) 中期HCC介入治疗后的生物靶向联合治疗研究
介入治疗后进入临床注册研究：阿帕替尼+精氨酸+TMZ。
(5) 晚期HCC靶向治疗失败的临床研究
靶向药物治疗失败后，晚期HCC进展患者方案选择：安罗替尼+醋甲唑胺+左旋咪唑。
阿帕替尼+精氨酸+曲美他嗪的临床初步结果
临床研究发现，阿帕替尼+精氨酸+曲美他嗪联合治疗效果较为理想，患者最长可存活3年以上，与其他方案对比具有显著的差异。
专家介绍
余祖江教授
•主任医师、教授、医学博士、博士生(后)导师
•郑州大学第一附属医院副院长、感染性疾病科主任、河南基因医院院长
•世界卫生组织/热带病协会(WHO/TDR)会员
•中国研究型医院学会肝病分会全国副主任委员
•中华医学会感染病学分会全国委员
•河南省感染病学会副主任委员
•河南省肝病学会主任委员
•热带病学会副主任委员
•主持国家级/省级科研项目10余项，包括国家自然科学基金和国家科技重大专项等国家级研究项目5项，获得国际国内新药发明专利5项。
•对慢性病毒性疾病的抗病毒治疗、肝硬化形成机制和肝衰竭进行了深入研究，尤其在慢加急性肝衰竭和晚期肝癌方面形成自己的研究体系，推动终末期肝病新药的开发。其中慢加急性肝衰竭新药曲美他嗪已经获得美国FDA授权孤儿药地位。
END
整理 | 肝胆相照
审校 | 余祖江教授
本平台致力于为医疗卫生专业人士提供丰富的医学信息。请注意，本平台发布的内容不能替代专业的医疗建议，也不应被用作诊疗指导。如果将这些信息用于非医学信息了解的目的，本平台不承担相关责任。此外，本平台对发布的内容并不代表赞同其描述和观点。如有涉及版权问题，请权利人与我们联系，我们将尽快处理。
— END —
CCMTV临床频道注册会员数据突破210万+，平均每日更新视频及资讯内容150余条，目前拥有医学视频数量8.2万+，累积时长达185万+分钟，致力于打造贯穿医学教育全过程的专业服务平台。CCMTV药械营销推广覆盖开发期（上市前）、导入期（上市）、成长期、成熟期、衰退期。通过CCMTV朱雀AI大模型，实现权威精准触达和智能反馈分析，助力药械推广进入数字化闭环营销时代。
