【医年鉴】须从规矩出方圆——司天梅教授盘点迟发性运动障碍诊疗新进展

Q1：迟发性运动障碍（TD）是一种复杂的、由药物诱发的多动性运动障碍，对患者的日常生活和身心健康造成严重影响。司教授，请您谈谈，TD患者在诊疗过程中有哪些未满足的需求？

迟发性运动障碍是与长期服用多巴胺受体阻滞剂相关的一种异常不自主运动，可累及面颈部，引起伸舌、咀嚼、噘嘴、歪颌或转颈，也可累及四肢和躯干，表现为舞蹈样动作。这些症状不仅影响患者的日常生活自理能力，更对其社交和心理健康造成深远影响。而且67%～89%的TD患者不自主运动状态永久存在，具有较高的致残率¹。除此之外，TD还影响患者原发疾病的预后，甚至增加病死率。目前已有研究显示TD与精神病患者的高病死率有关²。

由于大部分患者和家属对TD缺乏足够的认识与了解，导致部分患者在出现症状时未能及时就诊，从而错过了最佳的治疗时机。此外，TD多发生在长期服用抗精神病药物的患者中，部分患者可能因病耻感而隐瞒病史，这进一步增加了诊断的难度。在治疗方面，既往TD发生时，通常的治疗考虑方案是停止或减量使用抗精神病药，但突然停药可能引发TD症状的恶化或导致戒断综合征的出现，而且TD一旦发生，往往难以恢复，即使完全停药后，自发缓解率也仅为2.0%³。TD 常被认为是不可逆的，治疗手段和技术缺乏特异性，涉及到药物和非药物等多种手段，其中，非药物治疗适用范围有限，而药物治疗选择相对有限。部分药物治疗虽在一定程度上能够缓解TD的症状，但其疗效并不理想，且可能存在不良反应，在没有明显有效药物出现的情况下，TD 的治疗确实是一个亟待解决的难题^3-5。

鉴于TD对患者心理健康和生存质量的严重影响，早诊早治是关键。通过早期诊断和及时治疗，可以显著改善患者的症状，提高生活质量。因此，医护人员应加强对TD的认识，提高早期诊断能力，同时加强对患者的健康教育，提高其对TD的认知和重视程度。

Q2：请您结合诊疗经验，分享一下在早期诊断TD时，您认为其诊断要点主要有哪些？同时，在治疗方面，目前有哪些被证实为有效且可行的治疗方案或选择？

目前，由于缺乏确诊性试验或生物标志物，TD的诊断主要依赖于患者的临床表现和全面且系统地采集病史，进行综合评估。诊断依据包括是否存在典型的运动障碍性或肌张力障碍性不自主运动，以及至少1个月的当前或既往多巴胺受体阻滞剂用药史，同时需要排除异常运动的其他病因。其中TD的临床特征，包括面部或躯干部位肌肉的运动异常，如最常见的口‑舌‑颊三联征等。此外，应用TD量表也有助于评估TD症状，如在检查过程中，使用 AIMS 等量表记录症状体征，同时需排除静坐不能、帕金森综合征、肌张力障碍等其他可能的运动障碍疾病，这对后续疾病的鉴别诊断至关重要³。

由于多巴胺受体超敏反应是目前最为广泛接受的TD发病机制假说，因此，对于长期使用多巴胺受体拮抗药物的患者，定期进行筛查与评估对于实现TD的早期诊断十分关键。在治疗全程进行动态监测，可以最大程度降低TD对患者的影响。推荐的评估频率为 : 口服典型抗精神病药物的患者每半年一次，服用非典型抗精神病药物患者每一年一次。若患者存在TD的其他危险因素，则推荐更频繁的监测³。对于TD患者而言，早期诊断和对症治疗对于改善治疗结局具有重大意义。

在治疗方面，近年来随着对 TD 病理机制的深入研究，逐渐开发出有针对性的治疗药物，自 2017 年美国精神病学协会建议选用氘丁苯那嗪治疗 TD 症状以来，该药物在明显改善症状的同时，还展现出了良好的耐受性和安全性⁶，其疗效优于氯硝西泮和银杏叶提取物等其他传统治疗方案⁷，因此，氘丁苯那嗪逐渐成为了TD患者有效且可行的治疗选择之一。该药物通过抑制 VMAT-2 来减少突触前多巴胺等单胺类物质的存储和释放，促进单胺类物质被细胞质中的单胺氧化酶降解，从而减少突触前多巴胺含量，避免突触后多巴胺神经元遭受过多刺激，可在一定程度上减轻 TD 症状⁸。两项III期随机对照研究结果表明氘丁苯那嗪起效迅速，治疗第2周即可改善患者症状，治疗第4周显著降低AIMS评分^9-10。另一项迄今为止为期最长的 VMAT‑2 抑制剂 TD 前瞻性评估结果显示，氘丁苯那嗪连续治疗 145 周，TD 长期治疗获益持久，AIMS 评分持续减低至6.6分，同时，PGIC/CGIC治疗成功率达63%和73%。在145周的治疗期间，氘丁苯那嗪的安全性和耐受性均表现良好，不良反应多为轻中度，且未出现新的不良反应增加¹¹。由于传统治疗方案极为有限且缺乏循证指南依据，而氘丁苯那嗪因其良好的疗效、安全性和循证证据支持，于2021年在国内获批上市，用于治疗成人TD，为我国TD患者带来了改善生活质量和社会功能的希望。

Q3：针对TD这一疾病，医学界仍在持续深入研究，以期减轻患者的痛苦，并提高他们的生活质量。司教授，您可以和我们分享一下TD的最新疾病领域进展以及取得了哪些阶段性成果吗？

近年来，医学界对TD的研究不断深入，特别是在发病机制、临床表型以及危险因素等方面取得了新的进展。例如，在发病机制方面，除了广泛接受的多巴胺受体超敏反应外，氧化应激学说、突触可塑性失调学说、免疫异常和遗传因素等也逐步被接受。其中，研究发现多巴胺功能的基因多态性和抗精神病药代谢的基因多态性是TD的重要危险因素。例如，亚洲人群对CYP2D6的代谢率较高，导致抗精神病药物可能产生更多的有毒代谢产物¹²，由此可见，通过遗传学研究与临床研究的结合，有助于识别TD的遗传危险因素，进而提示可能的病理生理机制。此外，研究还指出，高龄、男性性别、吸烟史以及较长的病程等因素都是TD的危险因素。这些研究发现不仅加深了我们对TD疾病的理解，而且为我们制定更有效的预防和治疗策略提供了科学依据¹。

中国 TD 的患病率高于全球¹²，然而，关于中国TD患者的具体数据相对缺乏。因此，北京大学第六医院建立了一个以医院为基础的前瞻性、多中心的TD队列研究，旨在深入分析中国人群TD的临床表型、危险因素、治疗现状、预后等特点。目前，这项研究正处于招募阶段，期待后续研究结果为我国迟发性运动障碍患者的诊治提供科学依据¹³。

此外，在创新治疗药物的研究方面，我们也取得了显著进展。特别是氘丁苯那嗪这一药物的应用，显著改善TD患者的症状，提高他们的生活质量。同时，该药物的安全性也得到了充分验证，为众多TD患者带来了长期获益。氘丁苯那嗪的研发和应用，无疑为我们治疗TD提供了新的有力武器。与此同时，随着国外TD相关指南的多次更新，我国专家也开始逐渐重视TD疾病，在进行了大量准备工作之后，系统综述了TD的诊疗研究进展，并于2024年2月在《中华精神科杂志》上发表了《迟发性运动障碍的诊疗研究进展》，旨在解析TD的最新临床诊治进展，加深我国临床医生对该疾病的认识，并提高诊疗水平。同时，我们也在继续积极推动TD诊疗指南的制定工作，基于最新的研究成果，提供科学、规范的建议，以指导临床实践，确保患者得到最优化的治疗和管理。

Q4：您认为目前有哪些关键的治疗原则和策略能够有助于推动TD的规范化治疗进程？

TD是一种持续性、不可逆的运动障碍，对患者生活质量及日常功能等多方面造成严重影响，正确认识TD并进行长期规范化管理意义重大。首先，提高医护人员对TD疾病的认识是基础。只有当医护人员充分了解TD的临床表现、发病机制以及治疗手段时，才能更有效地及时识别高风险患病人群，从而实现早识别、早诊断、早治疗的目标。这不仅有助于减少TD的漏诊和误诊现象，还能显著提升患者的治疗效果和生活质量。

在治疗策略方面，国际指南共识为规范化诊疗管理TD提供了重要的依据。2018年更新的AAN指南指出，基于重大证据（Class Ⅰ）的支持，新一代囊泡单胺转运蛋白2（VMAT-2）抑制剂类药物氘丁苯那嗪和缬苯那嗪获得治疗TD的A级推荐¹⁴。2021年美国精神医学学会（APA）精神分裂症指南建议（1B），精神分裂症患者如出现与抗精神病药物治疗相关的中重度或致残性TD，应使用VMAT-2可逆抑制剂进行治疗。在与抗精神病药物治疗相关的中度至重度或致残性TD患者中，VMAT-2抑制剂可显著降低运动障碍的运动体征和症状¹⁵。

除遵循指南推荐合理选择治疗药物外，临床规范用药对于TD患者同样十分重要。在治疗过程中，确定治疗剂量、滴定方案及目标剂量需要基于对患者症状严重程度、症状表现、个体特征以及家庭支持系统的全面监测与综合评估。基于这些评估结果，为患者量身定制了个体化的用药剂量方案。为了尽快达到目标剂量，使患者能够早日受益，逐步增量并维持治疗策略显得尤为重要。TD患者可采用每周加量一次的给药模式进行严格滴定，以有效规避因药物过量而带来的不良反应。在临床实践中，我们建议氘丁苯那嗪的初始剂量为12mg/d，并在此基础上进行严格滴定，每周增加6mg/d的剂量，氘丁苯那嗪的最大推荐日剂量为48mg，临床目标剂量通常是24mg/d。AIM-TD研究结果显示¹⁶，氘丁苯那嗪24mg/d剂量组（P=0.006）和36mg/d剂量组（P=0.032）在治疗第2周即可开始观察到显著获益，特别是在24mg/d剂量组治疗12周AIMS评分降低3.2分（P=0.003）。因此，尽早达到目标剂量24mg/d，患者即可尽早获益，而足剂量（24mg/d）的长期维持治疗，则可为患者带来更多获益。在治疗过程中，持续监测患者的症状变化和不良反应，以便及时调整治疗方案，确保患者的安全和治疗效果。这些综合性的治疗策略有助于推动TD的规范化治疗进程，为TD患者带来长期获益。

北京大学第六医院 副院长

中华精神科学会精神医学分会常委

中国医师协会精神科医师分会常委

国际神经精神药理学会执委

亚洲精神药理学会候任主席

亚洲精神分裂症研究协会前任主席

精神药物优化治疗及药理学研究，抑郁症等情感障碍的优化治诊疗研究

主持《“重大新药创制”十二五国家科技重大专项项目（精神性疾病新药临床评价研究技术平台，2011ZX09302-004）》、国家自然科学基金青年基金/面上项目/重点项目、首都医学发展科研基金重点支持项目/联合攻关项目、北京市科委脑认知与脑计划领域项目以及教育部博士点基金项目