吴一龙教授/陈华军教授/涂海燕教授:EGFR-TKIs治疗后缓慢进展别急停药,安罗替尼助力中位PFS再度延长9.1个月

健康   2025-01-19 08:00   上海  



2025年1月5日,由广东省人民医院吴一龙教授作为通讯作者,陈华军教授、涂海燕教授作为共同第一作者的CTONG-1803/ALTER-L001研究全文于《Journal of Hematology & Oncology》(中科院一区期刊,影响因子29.5)在线发表1,该研究是首个针对EGFR突变NSCLC患者特殊耐药模式的前瞻性临床试验。本文将对研究数据进行详细解读,并特邀吴一龙教授、陈华军教授和涂海燕教授进行深入点评,以飨读者。




研究背景


EGFR突变NSCLC患者一线接受EGFR-TKIs治疗后会出现多种进展模式,如缓慢进展、寡进展、潜在进展等,对于该部分患者,抗血管生成药物是否能继续与EGFR-TKIs发挥协同作用,人们的认识仍然有限。安罗替尼是一种小分子多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,以VEGFR、 c-Kit、PDGFR和 FGFR为主要靶点,阻断肿瘤血管新生,促进血管正常化,抑制肿瘤细胞增殖,调节肿瘤免疫微环境。本研究旨在评估安罗替尼联合EGFR-TKIs治疗EGFR-TKIs治疗后缓慢进展、寡进展或潜在进展的晚期NSCLC患者的疗效和安全性。



研究方法


CTONG-1803/ALTER-L001研究是一项在中国开展的开放标签、单臂、多中心 II 期试验。入组18-75岁,经组织学或细胞学确诊为NSCLC,EGFR突变阳性,且在接受EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展、寡进展或潜在进展的患者。给药方案为安罗替尼(12 mg/d)口服 2 周停药1周,3周为一个周期,EGFR-TKIs继续原方案使用。主要终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括 6 个月和 12 个月的无进展生存率、客观缓解率 (ORR)、疾病控制率 (DCR)  、总生存期(OS)和安全性。



研究结果

疗效



截至2023年9月4日,入组的120例患者中有72人疾病进展或死亡。mPFS为9.1个月(95% CI 6.8-11.7)。6个月和12个月的PFS率分别为68.5%(95% CI 58.7-76.4)和38.8%(95% CI 28.4-49.0)(图1A)。亚组分析见图1B。接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线治疗患者的mPFS分别为9.2个月(95% CI 6.7-12.6)和10.3个月(95% CI 6.1-13.3)(图1C)。有/无脑转移患者的mPFS分别为6.8个月(95% CI 3.5-21.7)和9.2个月(95% CI 6.8-11.7)(图1D)。进展后,61 例患者(50.8%)开始接受首次后续抗肿瘤治疗(FST)。mOS未成熟,12个月的OS率为81.1%(95% CI 71.8-87.5)。从开始接受一线EGFR-TKIs治疗算起,总体mPFS超过20个月(图2)。


图1  (A) 所有患者的无进展生存期曲线图(B)无进展生存期的亚组分析;(C)接受第一代/第二代和第三代EGFR-TKIs一线治疗患者的无进展生存期曲线图;(D) 有脑转移和无脑转移患者的无进展生存期曲线图


图2 从开始接受一线EGFR-TKIs治疗到全身性疾病进展时间


如表1和图3所示,总体ORR和DCR分别为 6.7% (95% CI 2.9-12.7) 和 87.5% (95% CI 80.2-92.8)。在 120例患者中,76例(63.3%)患者的靶病灶大小较基线有所缩小。


表1 疗效终点汇总


图3 所有患者靶病灶大小最佳百分比变化的瀑布图


安全性



在数据截止时,无论剂量中断与否,安罗替尼的中位暴露时间为6.1个月(范围0.0-28.7)。116例患者(96.7%)报告了治疗期间出现的不良事件(TEAEs),63例患者(52.5%)报告了3级或以上的TEAEs。49例(40.8%)患者因出现TEAEs而中断治疗或减少剂量,15例(12.5%)患者终止治疗。最常见的TEAEs是腹泻(53.3%)、高血压(50.0%)和蛋白尿(39.2%)。


生物标志物分析



在基线、第三周期和进展时收集了31份ctDNA样本。剔除不合格样本后,对基线期的25例患者、第三周期的27例患者和进展期的28例患者进行了基因突变分析。


基于血浆的NGS分析揭示了缓慢进展、寡进展或潜在进展的潜在耐药机制(图4A)。在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治疗的患者中,23.8%(5/21)的患者存在已知的耐药机制,全部为EGFR T790M突变,2例患者同时存在TP53突变(图4C)。未发现其他EGFR on-target或off-target耐药机制,76.2%(16/21)的患者耐药机制不明。在接受第三代EGFR-TKIs治疗的患者中,一例患者同时出现 EGFR D1012Y和TP53突变,两例患者同时出现SMARCA4突变。


进展时血浆NGS分析显示了与安罗替尼联用后的潜在耐药机制(图4B)。在接受第一代/第二代EGFR-TKIs治疗的患者中,与基线相比,60%(3/5)的患者保留了 T790M,3例患者新出现了T790M。73.9%(17/23)的患者耐药机制不明。对于接受安罗替尼和第三代 EGFR-TKIs 治疗的患者,基线EGFR D1012Y患者继续保留,但TP53在进展时消失,该患者的靶病灶缩小5.1%、病情稳定、PFS为3.7个月。一例患者的SMARCA4消失。


在治疗期间ctDNA样本中EGFR敏感突变(L858R和19del)的分子动态分析中,EGFR敏感突变在第三个周期减少或未检测到,而在进展时增加或再次出现。值得注意的是,54.5%(6/11)的患者的EGFR突变被清除。EGFR清除/未清除患者的mPFS分别为6.2个月(95% CI 4.8-13.2)和3.4个月(95% CI 2.4-3.7)(P=0.0007)(图4D)。


图4 基因突变分析、潜在耐药机制和EGFR敏感突变分子动态分析


研究结论



EGFR-TKIs在缓慢进展、寡进展和潜在进展时的耐药机制可能不同于传统的获得性耐药机制,而EGFR-TKIs与安罗替尼联用进一步延长了原EGFR-TKIs的PFS,为特定进展模式(如缓慢进展)的患者提供了一种有效、方便且耐受性良好的治疗选择。


吴一龙教授点评


吴一龙

广东省人民医院



肿瘤学教授,博士生导师,IASLC杰出科学奖获得者

中国医师协会副会长

广东省医师协会(GDMDA)会长

广东省人民医院(GDPH)首席专家

广东省肺癌研究所(GLCI)名誉所长

中国胸部肿瘤研究协作组(CTONG)主席

2018-2024年临床医学领域全球高被引科学家

中国临床肿瘤学会荣誉主席,首任理事长

点  评

CTONG-1803/ALTER-L001研究有两个突破性意义,一是这是第一个针对EGFR突变NSCLC患者特殊耐药模式的前瞻性临床试验,二是第一次发现这类进展模型的耐药机制不同于传统获得性耐药。缓慢进展是临床中常能看到困扰临床医师和患者的一种情况:肿瘤在慢慢增大,虽然达到进展的影像学标准但又没有临床症状,此时该如何治疗?CTONG-1803/ALTER-L001研究提供了参考,可以继续使用原EGFR-TKIs,并加上小分子抗血管生成药物安罗替尼,无论患者服用的是一二代还是三代TKIs,均可将患者的mPFS进一步延长9个月以上,加上第一阶段的治疗,总体mPFS可达22个月,且服用一二代TKIs的患者联合安罗替尼后最终的耐药仍是经典的T790M,超过一半的患者仍可使用另一种小分子药物,虽然目前mOS尚未成熟,但至少会超过2年。希望未来能有更多的研究去探索缓慢进展等特殊耐药模式,为这部分患者带来更多获益。


陈华军教授点评



陈华军

广东省人民医院



副主任医师 、临床肿瘤学博士

广东省人民医院、广东省肺癌研究所  肺内一科副主任

广东省医师协会肿瘤内科医师分会   常委/秘书

中国初级卫生保健基金会肺部肿瘤慢性病专业委员会副主任委员

毕业于中山大学肿瘤防治中心,研究方向为肺部肿瘤多学科综合治疗。擅长影像引导下肿瘤微创活检、肺癌靶向/免疫治疗及耐药后管理。

参与国家及省自然科学基金多项,参与近50项国际多中心临床试验。第一作者发表SCI论文5篇、中文论著1篇,参与团队SCI论著10篇。ASCO/ESMO/WCLC摘要多篇。第一发明人获得3项实用新型专利授权。参与国家科技进步奖二等奖1项、中华医学科技奖一等奖1项、广东省科学技术奖一等奖1项及二等奖1项。2021年获得第七届“羊城好医生”。

点  评

既往ASPIRATION研2和LUX-Lung 5研3报告了EGFR-TKIs进展后继续治疗的潜在获益,但IMPRESS研究表明,在接受铂类双联化疗作为后续治疗线的患者中,吉非替尼进展后继续吉非替尼治疗并不能改善患者的PFS和OS,因此临床上对于EGFR-TKIs进展后能否继续治疗仍有较多争议,但上述研究均未考虑特殊进展模式的患者,我们希望通过CTONG-1803/ALTER-L001研究对其中缓慢进展、寡进展及潜在进展人群来进行探索。基于既往ARTEMIS/CTONG1509研究4的成功经验,我们选择了EGFR-TKIs联合小分子抗血管生成药物安罗替尼的A+T治疗模式,最终总体人群的mPFS达到9.1个月,远超原假设的6个月。在安全性方面,大多数不良事件为 1-2 级,≥3级的TEAEs主要是高血压(19.2%)、腹泻(5.0%)、体重下降(4.2%)、高甘油三酯血症(4.2%)和掌跖红斑综合征(4.2%),都可以通过中断治疗或减少剂量来处理。由于本研究中抗血管生成药物的暴露时间较短,因此抗血管生成治疗相关的蛋白尿、皮疹、转氨酶升高、血小板减少和贫血的发生率更低,安全性也更加可控。


总体而言,CTONG-1803/ALTER-L001充分证明了在EGFR-TKIs特殊耐药模式患者中该治疗方案的可行性,安罗替尼的加入可以延长EGFR-TKIs的疗效,预防肿瘤在短时间内发生快速进展并维持患者的生活质量。值得一提的是,临床实践中我们经常使用CEA来监测患者的疾病状态,一些研究也发现 CEA 水平升高与疾病进展之间存在显著关联5,6,我们在研究中首次提出了基于CEA水平的潜在进展概念,以评估CEA作为PD分类标准的可行性,希望未来能有更多的研究去关注不同进展模式的患者,让靶向治疗更加精准化,从而实现肺癌患者的长期生存。



涂海燕教授点评



涂海燕

广东省人民医院



肿瘤学博士,主任医师,硕士生导师

广东省人民医院肿瘤医院肺内三科主任

美国纪念斯隆凯瑟琳癌症中心访问学者

广东省医疗行业协会肺部肿瘤管理分会主任委员

广东省医师协会肿瘤重症分会副主任委员

广东省女医师协会肺癌专业委员会副主任委员

广东省临床医学会真实世界研究专委会副主任委员

广东省临床医学学会肿瘤支持与康复治疗专业委员会副主任委员

广州抗癌协会肺癌专委会副主任委员

科研论文:包括以第一或者共同第一作者的论文发表在Nature Medicine, Annals of Oncology, European Journal of Cancer, Molecular Oncology, Lung cancer, 单篇最高影响因子82.9分。

点  评

CTONG-1803/ALTER-L001研究的见刊回答了临床上困扰许久的一些问题,如三代EGFR-TKIs进展后能否继续原TKIs治疗?既往的ASPIRATION研究2、LUX-Lung 5研究3、IMPRESS研7,8都是针对一二代TKIs去进行探索,临床试验对于三代TKIs的涉猎仍较少,CTONG-1803/ALTER-L001研究则给出了一个很好的答案:对于三代EGFR-TKIs治疗后出现缓慢进展等特殊耐药模式的患者,三代TKIs可持续使用至患者出现症状或明显的进展,安罗替尼的加入可进一步扩大临床获益,将该部分患者的mPFS延长10.3个月。此外,缓慢进展更多是基于影像学提出的概念,基因角度能否解释?我们首次通过NGS对发生缓慢进展等特殊耐药模式的患者进行了ctDNA检测分析,结果表明,接受一二代TKIs治疗的患者仅23.8%存在T790M突变,而4例接受第三代TKIs治疗的患者未检测到on-target耐药机制,同时未发现任何EGFR off-target耐药机制,提示EGFR-TKIs在缓慢进展、寡进展和潜在进展时的耐药机制可能不同于传统的获得性耐药机制,在基因层面进一步夯实了缓慢进展等PD分类标准的可行性与必要性。在临床实践中,我们也应当结合影像学、基因检测等多种手段不断监控患者肿瘤的发展情况,未雨绸缪、及时干预,选择最适合的治疗模式为肺癌患者带来更多的生存机会。


参考文献:

1. Chen, HJ, et al. A phase II trial of anlotinib plus EGFR-TKIs in advanced non-small cell lung cancer with gradual, oligo, or potential progression after EGFR-TKIs treatment (CTONG-1803/ALTER-L001). J Hematol Oncol 18, 3 (2025).

2. Park K, et al. First-Line Erlotinib Therapy Until and Beyond Response Evaluation Criteria in Solid Tumors Progression in Asian Patients With Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer: The ASPIRATION Study. JAMA Oncol.2016; 2: 305-12.

3. Schuler M, et al. Afatinib beyond progression in patients with non-small-cell lung cancer following chemotherapy, erlotinib/gefitinib and afatinib: phase III randomized LUX-Lung 5 trial. Ann Oncol.2016; 27: 417-23.

4. Zhou Q, et al. Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated, EGFR-mutated, advanced NSCLC (ARTEMIS-CTONG1509): A multicenter phase 3 study. Cancer Cell.2021; 39: 1279-91.e3.

5. Ding PN, et al. The predictive and prognostic significance of liquid biopsy in advanced epidermal growth factor receptor-mutated non-small cell lung cancer: A prospective study. Lung Cancer. 2019;134:187-193. 

6. Gao Y, et al. Elevated serum CEA levels are associated with the explosive progression of lung adenocarcinoma harboring EGFR mutations. BMC Cancer. 2017;17(1):484. 

7. Soria J C, et al. Gefitinib plus chemotherapy versus placebo plus chemotherapy in EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer after progression on first-line gefitinib (IMPRESS): a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol.2015; 16: 990-8.

8. Mok T S K, et al. Gefitinib Plus Chemotherapy Versus Chemotherapy in Epidermal Growth Factor Receptor Mutation-Positive Non-Small-Cell Lung Cancer Resistant to First-Line Gefitinib (IMPRESS): Overall Survival and Biomarker Analyses. J Clin Oncol.2017; 35: 4027-34.


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编辑:Dakota Zhu


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