目前，在肺癌领域共有6个重要的ADC靶点，其中非小细胞肺癌（NSCLC）领域包括5个靶点，分别为HER2、HER3、TROP2、CEACAM-5和c-MET；小细胞肺癌（SCLC）领域则是B7H3靶点。
「拔新领异:HER2ADC药物开创HER2变异NSCLC治疗新格局」
HER2在肺癌中的变异形式分为突变、扩增和过表达。在NSCLC中，HER2突变既被认为是驱动基因，也是治疗指导的生物标志物，其发生率约占NSCLC总人群的2%至4%。然而，HER2过表达在肺癌中尚未被认定为驱动基因，但其作为治疗指导的生物标志物具有一定意义。HER2扩增在乳腺癌中的意义明确，但在肺癌中尚未被视为驱动基因或有效的生物标志物。
HER2 ADC药物不仅在乳腺癌中表现卓越，也在肺癌领域蓬勃发展，多个关键研究正在进行中。其中进展较快的两款药物包括第一三共的DS-8201（德曲妥珠单抗，Enhertu）和恒瑞医药的SHR-A1811。
DS-8201已于2024年10月9日获批在中国上市，用于HER2突变晚期NSCLC患者的二线及以上治疗。2024年ASCO大会上公布了DESTINY-Lung02最终分析，探索了DS-8201的最佳剂量。初期研究显示，6.4 mg/kg剂量虽具有较好疗效，但因其毒副反应，特别是间质性肺病（ILD），FDA要求进一步优化剂量。研究结果表明，5.4 mg/kg剂量缓解率虽略低于6.4 mg/kg，但无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）并没有太大差别，且毒副作用显著减少（ILD发生率从32%降至14.9%），因此被确立为推荐剂量。在中国的上市是基于DESTINY-Lung05桥接研究，72例中国患者的客观缓解率（ORR）为58.3%，其中1例患者达到完全缓解（CR）。
恒瑞医药的SHR-A1811目前正在进行III期随机对照研究，并已向CDE提交上市申请。在中国患者中采用4.8 mg/kg剂量，研究显示其ORR为41.9%，mPFS为8.4个月，中位缓解持续时间（DoR）为13.7个月。主要不良反应为骨髓抑制和乏力。
此外，其他针对HER2的ADC药物如启德药业的GQ1005、百利思康的BB-1701等也正在进行I/II期临床研究。
针对HER2过表达，在DESTINY-Lung01研究中，探索HER2过表达（IHC 2+/3+）NSCLC患者的Cohort结果显示，IHC 3+患者的ORR为53%，mPFS为7.5个月，mOS为12.5个月，均优于IHC 2+患者。因此，FDA基于该研究批准DS-8201用于HER2过表达（IHC 3+）的实体瘤（含NSCLC）后线治疗，反映了“异病同治”的理念。
在肺癌领域的ADC赛道中，HER2无疑是发展最快的靶点之一。我们已经看到，针对HER2突变的二线及以上治疗方案已获FDA和NMPA批准。针对HER2过表达的治疗方案也获得了FDA的二线及以上适应证批准。在HER2突变领域，目前研究已经进入一线III期随机对照试验（DESTINY-Lung04），这一领域的探索正在持续深化。
在HER2突变这一赛道中，竞争无疑非常激烈。除了ADC药物外，还包括小分子靶向药物（TKI），例如Zongertinib和BAY 2927088。尽管HER2突变是一个较为罕见的靶点，但这一领域的探索仍然有很大的发展空间。
针对HER2过表达的治疗，其疗效目前尚不令人满意。因此，HER2变异NSCLC未来可以考虑联合治疗。目前最常见的联合方案是ADC与免疫治疗的联合，但也可以进一步探索ADC与TKI的联合。此外，ADC药物最终可能面临耐药问题，研究其耐药机制以及相应的应对策略显得尤为重要。同时，需要寻找更加敏感的生物标志物（Biomarker），以更精准地指导治疗决策。
「乘风破浪:ADC药物积极探索肺癌的多个潜在靶点，未来可期」
TROP2
TROP2 是目前肺癌领域研究中最热门的靶点之一，同时也是一种预后不良的因素。在NSCLC中，TROP2 的高表达比例约为 70%，无论是鳞癌还是非鳞癌患者均呈现类似的高表达趋势。
目前，进展最快且较为成熟的三款 TROP2 ADC 药物包括Dato-DXd、SKB264和SG。这三款药物在抗体连接子、毒素小分子、药代动力学（PK）以及药物抗体比值（DAR）等方面存在差异，这些差异对临床疗效和安全性产生了潜在影响。
2024 年TROP2 ADC相关研究的结果并不理想，两大Ⅲ期研究的结果都是阴性。TROPION-Lung01是一项正在进行的全球、随机、多中心、开放性、Ⅲ期研究，评估Dato-DXd单药对比多西他赛，在既往至少接受过一次治疗的局部晚期或转移性NSCLC患者的疗效和安全性。虽然PFS 结果阳性，但m PFS 仅延长了 0.6 个月，HR 为 0.75，临床获益有限，而 OS 的结果则未达到阳性。类似的，EVOKE-01研究结果显示，SG对比多西他赛治疗经治晚期或转移性NSCLC患者OS无显著性获益。SKB264治疗经治晚期NSCLC的Ⅱ期研究显示，在 EGFR 敏感突变且经过 TKI 治疗耐药的患者中，其疗效相对较好，提示 TROP2 ADC 或许更适合此类患者的耐药后治疗。但由于样本量仅为 43 例，其结果仍需进一步验证。此外，这三款 TROP2 ADC 药物不良反应明显，以 SKB264 为例，其≥3级不良反应发生率 69.8%，表明高不良反应率仍是 ADC 药物需要逾越的重要障碍。
尽管 TROP2 ADC 在 III 期临床试验中未能取得令人满意的结果，但在特定亚组患者中仍显示出一定潜力。今年在 ESMO Asia 大会上公布了TROPION-Lung05&01的汇总分析，Dato-DXd在既往接受过治疗的晚期或转移性、具有EGFR突变的NSCLC患者中，显示出良好的疗效。基于此，美国 FDA 于 2024 年 12 月授予Dato-DXd 突破性疗法认证，用于经治的 EGFR 敏感突变的NSCLC。
虽然 TROP2 ADC 药物在后线治疗中的结果并不尽如人意，但在一线治疗中与免疫治疗联合使用的效果却非常亮眼。TROPION-Lung02、EVOKE-02和 TROPION-Lung04等研究均显示，Dato-DXd 联合免疫治疗（无论是否联合卡铂或顺铂类药物）疗效令人瞩目。
目前来看，TROP2 ADC 药物的布局非常全面，从 EGFR 敏感突变患者的一线到二线及以上治疗，再到 EGFR 野生型NSCLC患者的一线治疗，包括 PD-L1 ≥50%的高表达患者以及 <50%的低表达患者。此外，在围手术期治疗领域也有相关研究布局，目标直指疾病的根治。然而，我个人认为，尽管研究进展迅速，但步伐需更为谨慎。一方面，TROP2 ADC 药物本身毒性较大，≥3级不良反应的发生率普遍超过50%；另一方面，与免疫治疗或 TKI 联合使用是否能够在毒副反应与疗效提升之间取得平衡，仍是需要重点考量的问题。临床研究的设计在某些方面略显激进，如何在追求疗效的同时合理控制毒性，将是未来发展的关键。
HER3
HERTHENA-Lung01研究探索了EGFR敏感突变患者中，EGFR TKI和含铂双药化疗耐药后使用HER3-DXd（U3-1402）。对225例患者进行了评估，结果显示其ORR达到29.8%，mPFS为5.5个月。然而，≥3级不良反应的发生率也较高，达64.9%。基于HERTHENA-Lung01的结果，后续开展了HERTHENA-Lung02研究，将HER3-DXd的治疗线数前移至EGFR TKI耐药后（不经过含铂双药化疗），直接与含铂双药化疗进行对比。第一三共近期宣布，HERTHENA-Lung02研究取得了阳性结果，PFS达到了统计学显著差异，具体数据将近期的国际会议上公布。
国产药物也在这一领域取得了进展。恒瑞HER3 ADC药物LA2009在一项研究中显示了良好的疗效，其ORR达到40.4%，mPFS为9.6个月，尤其是在EGFR敏感突变患者TKI耐药后的治疗中表现突出。此外，EGFR/HER3双抗BL-B01D1目前已经布局在NSCLC的EGFR TKI耐药领域，与含铂双药化疗进行头对头比较。此外，恒瑞的HER3 ADC药物SHR-A2009的Ⅲ期临床研究也正在进行中。
CEACAM5-ADC
CARMEN-LC03 III期临床研究评估了CEACAM5 ADC Tusamitamab Ravtansine在经过EGFR TKI治疗、含铂化疗后耐药患者中的疗效和安全性。非常遗憾的是，该研究设置的双终点PFS和OS均未达到阳性结果，因此在2023年12月宣布停止研发。
MET-ADC
针对MET靶点的ADC药物研发也在持续推进。去年发表在《JCO》上的LUMINOSITY研究显示，MET高表达患者中，ADC药物Telisotuzumab vedotin（Teliso-V）展现了显著疗效。针对高表达人群的III期随机对照研究正在进行，与多西他赛的头对头比较也正在进行中。
B7H3-ADC
在SCLC领域，针对B7H3靶点的ADC药物DS7300，在经治的广泛期SCLC中进行了一项剂量探索研究。研究评估了8 mg/kg和12 mg/kg剂量，结果显示12 mg/kg剂量的疗效优于8 mg/kg：ORR达到54.8%，PFS和OS更优，然而，总体治疗效果仍不尽如人意。
「展望：未来ADC可进一步结构优化、精准治疗、联合治疗，丰富肺癌治疗选择」
虽然ADC药物被誉为“魔法子弹”，但在肺癌领域的表现并未完全实现预期，主要受限于毒副反应较高和疗效尚需提升。未来，ADC药物的发展方向可能集中在以下几方面：
1. 结构优化：通过优化抗体、载荷和连接子三部分结构，提高药物的疗效，同时降低毒副反应。
2. 精准医学：开发能够预测疗效和不良反应的生物标志物，帮助筛选适合ADC治疗的获益人群，并避免严重不良反应的人群。
3. 联合治疗：探索ADC药物与其他作用机制不同的药物联合治疗，特别是与免疫治疗药物联合以进一步提升疗效。
「总结」
ADC药物掀起肺癌治疗的改革浪潮，靶向HER2的ADC药物在突变人群中疗效显著，首个抗HER2 ADCT-DXd已在中国获批，开创HER2突变NSCLC治疗新格局;T-DXd在HER2过表达人群中初显疗效，已获FDA批准HER2阳性实体瘤(IHC3+,包括NSCLC)的后线治疗
ADC针对多个热门靶点持续进行探索
TROP2:TROP2 ADC在NSCLC后线治疗中显示出一定疗效，TROPION-Lung01&05汇总分析显示在EGFR突变耐药人群的治疗潜力 ，未来探索方向主要为联合治疗、一线治疗/围术期治疗和生物标志物的探索
HER3:HER3 ADC药物在EGFR-TKI耐药NSCLC中初显疗效，多个药物布局Ⅲ期研究，其中HEATHENALung-02 已达到主要终点PFS
CEACAM5:Ⅲ期研究 CARMEN-LC03 未达PFS和OS主要终点，研究已提前终止
C-MET:Teliso-V在C-MET过表达非鳞NSCLC中显示出一定的疗效，期待Ⅲ期研究结果
B7-H3:多个Ⅰ/Ⅱ期研究显示出B7-H3 ADC在复发性SCLC的疗效，期待更多数据
未来ADC可以向结构优化、联合治疗、精准治疗方向发展优化
专家简介
王佳蕾教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科、胸部肿瘤专科主任、主任医师、硕士生导师
复旦大学胸部肿瘤研究所 副所长
中国抗癌协会临床化疗专委会青委会 副主任委员
上海市女医师协会肺癌专业委员会 主任委员
中国临床肿瘤学会（CSCO）非小细胞肺癌专委会、血管靶向专委会、老年肿瘤防治专委会委员
中国医疗保健促进会肿瘤内科分会、胸部肿瘤分会 常委
中国医药教育协会肺部肿瘤专业委员会 常委
泛长三角胸部肿瘤联盟专业委员会 副主席
中国肺癌防治联盟肺癌免疫治疗委员会 常委
上海市抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会、脑转移瘤专委会、癌症康复与姑息治疗专委会（CRPC）、肿瘤药物临床研究专委会、转化医学专委会 常委
上海市抗癌协会肺癌专委会 常委，内科学组 组长
美国M.D. Anderson肿瘤中心访问学者
《中华医学杂志》英文版编委《中华转移性肿瘤杂志》 编委
编辑：Dakota Zhu
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