▎药明康德内容团队编辑
在乳腺癌的各种亚型中，三阴性乳腺癌一直是非常难治的亚型。相比其他类型的乳腺癌，三阴性乳腺癌分化差、侵袭性强、更早且更易发生复发或远处转移，5年生存率不足15%，被称为“最毒乳腺癌”。
日前，苏州大学与浙江大学的多个课题组携手合作，在权威学术期刊《自然》发表论文，揭示了促癌转录因子FOXM1的凝聚现象是驱动三阴性乳腺癌发生转移的关键因素。基于对调控机制的深度剖析，研究团队设计出一种干扰肽，能够高度特异性地靶向并抑制FOXM1的凝聚，有效抑制肿瘤的生长与转移。
生物大分子凝聚体是细胞中主要由蛋白质或核酸通过相分离形成的高度浓缩的凝聚体，通常具有液滴性质，是有别于有膜细胞器的一类新型细胞器。越来越多的新研究证据表明，这类凝聚体（尤其是液-液相分离）在人类健康和疾病中起着至关重要的作用。使用小分子或特异性干扰肽调节靶向蛋白的相分离特性，成为一种新兴的癌症治疗策略，这种策略可以极大突破药物的研发边界，让过去那些因结构特殊、功能复杂等原因而难以通过传统药物研发手段实现靶向作用的蛋白质，如今成为可被精准作用的目标。
在此次研究中，作者开展了全面且严谨的系统性筛选工作，通过筛选三阴性乳腺癌肿瘤细胞中的相分离蛋白，鉴定出了最突出的候选者FOXM1，在相分离状态下对致癌靶点具有转录超活性。
▲在乳腺癌肿瘤细胞中筛选参与相分离的染色质相关蛋白（图片来源：研究团队提供）
进一步筛选表观遗传学化合物库发现，AMPK激动剂可以抑制内源性FOXM1凝聚。AMPK对FOXM1特定区域的磷酸化可以扰乱其凝聚，减少致癌靶点的转录，并刺激先天免疫反应，赋予离散FOXM1激活免疫原性相关基因表达的能力。
因此，研究团队设计出了一种磷酸模拟肽FIP4，通过精准破坏FOXM1的疏水相互作用打散凝聚结构，抑制FOXM1的凝聚。实际作用过程中，研究人员使用富含FIP4的纳米颗粒（FIP4-NP）有效抑制了肿瘤在小鼠体内的生长与转移。尤为值得关注的是，该干扰肽还具备增强肿瘤免疫原性的功能，能够显著提升肿瘤免疫治疗的效果。
▲在乳腺癌肿瘤细胞中筛选参与相分离的染色质相关蛋白（图片来源：研究团队提供）
作者指出，这项成果为筛选以及靶向蛋白凝聚体提供了一套全面、系统且普适的科学方法。研究团队通过深入揭示FOXM1在功能转换过程中的分子机制，清晰阐明了AMPK激活与肿瘤免疫原性调控之间的内在作用关系。从临床应用的角度而言，该研究为提高肿瘤免疫原性提供了全新的治疗策略，具有重要的临床指导意义，有望为肿瘤治疗领域带来深远变革。
该研究由苏州大学周芳芳课题组、浙江大学张龙课题组、杨兵课题组、毛峥伟课题组联合完成；苏州大学副教授谢枫为本文第一作者兼共同通讯作者。本项目受国家杰出青年科学基金、国际合作重点项目、地区联合重点项目以及科技部重点研发计划等项目的资助。
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