类风湿关节炎（RA）是一种慢性、全身性自身免疫性疾病，以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现。尽管改善病情的抗风湿药（DMARDs）在RA治疗中已取得广泛疗效，但仍有部分患者表现为治疗反应欠佳，病情持续活动，甚至伴随进行性关节破坏，这类患者被称为难治性RA。
近期，中国科学技术大学附属第一医院风湿免疫科陈竹教授与血液内科王兴兵教授团队联合开展了一项研究，为难治性RA的治疗带来了新的曙光。研究团队采用了一种新型的自体四代CD19嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法，该疗法不仅具有精准的CD19靶向能力，还能同时分泌针对IL-6和TNF-α的抗体（CD19/aIL-6/aTNFα），从而更有效地治疗难治性RA。
截图来源：Cell Research
难治性RA治疗陷入瓶颈，CAR-T疗法能否成为“救命稻草”？
CAR-T疗法：临床症状改善，自身抗体下降！
集多种手段于一体，四代CAR-T细胞疗法安全且有效！
本研究创新性地提出了一种针对RA的全新治疗方法，该方法利用四代CAR-T细胞技术，将TNF抑制、IL-6抑制和B细胞耗竭功能整合于单一治疗性细胞实体中。此创新治疗策略直接针对RA患者B细胞浸润部位进行细胞因子抑制，不仅实现了B细胞的有效清除，还产生了局部的抗炎效果。
此外，四代CAR-T细胞不仅通过分泌抗TNF-α和抗IL-6来增强其治疗RA的疗效，还成功避免了CRS这一CAR-T细胞治疗后的常见副作用。先前的研究已证实，aIL-6 scFv能够自我中和IL-6释放，从而最大程度减少IL-6相关的细胞因子毒性，这与本研究中未观察到CRS的任何迹象相吻合。
综上所述，本研究表明，四代CAR-T细胞治疗方法在难治性RA患者中具有巨大潜力。该方法在体内实现了CAR-T细胞的显著扩增，完全清除了CD19+ B细胞，显著降低了RA相关自身抗体水平，并在RA患者中实现了高水平的持续临床应答。这是将细胞因子抑制和B细胞耗竭整合于单一方法中用于治疗自身免疫疾病，为更好地控制RA等疾病提供了重要机遇。
尽管本研究在疗效和安全性方面表现良好，但仍存在一些局限性，如患者数量有限且观察期还不够长。因此，对于该方法在RA治疗中的广泛应用需持谨慎态度。然而，这些数据无疑表明，RA对CD19-CAR-T细胞治疗敏感，且RA特异性自身抗体可通过此方法有效消除。这为缓解RA等复杂疾病提供了新的途径和希望。
专家简介
中国科学技术大学附属第一医院（安徽省立医院）风湿免疫科主任，主任医师，中国科学技术大学特任研究员，博士生导师。 安徽省教育厅领军人才特聘教授，安徽省首届青年江淮名医，安徽省杰出青年基金获得者。 德国埃尔朗根-纽伦堡大学医学博士，美国康奈尔大学纽约特种外科医院博士后，安徽省学术与技术带头人后备人选，中国卫生部第32期日中笹川医学奖学金获得者。 现任中华医学会风湿病学分会青年委员，中国医师协会风湿免疫医师分会青年委员，安徽省健康服务业协会风湿慢病管理分会会长，安徽省医学会风湿病学分会副主任委员，安徽省医师协会风湿免疫科医师分会副主任委员。 长期从事自身免疫性疾病的基础和临床研究，主要研究方向为类风湿关节炎和系统性红斑狼疮免疫发病机制及靶向治疗，发现了固有免疫系统及Th2型免疫反应诱导类风湿关节炎缓解的作用及分子机制，首次报道了年龄相关的B细胞在类风湿关节炎发病中的作用及分子机制，代表性研究成果以第一/通讯作者发表在Cell Research、Nature Communications和风湿病领域期刊Nature Reviews Rheumatology、Annals of the Rheumatic Diseases、Arthritis & Rheumatology。 担任BMC Medicine编委，Rheumatology and Immunology Research编委，获得国际会议青年研究者奖3次，代表团队在国际学术会议上口头发言10次。
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参考资料
[1]Li Y, Li S, Zhao X, et al. Fourth-generation chimeric antigen receptor T-cell therapy is tolerable and efficacious in treatment-resistant rheumatoid arthritis[J]. Cell Research, 2025: 1-4.
[2]Mougiakakos D, Krönke G, Völkl S, et al. CD19-targeted CAR T cells in refractory systemic lupus erythematosus[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(6): 567-569.
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