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| NSAIDs是一类不含留体结构的抗炎药，主要由多种小分子有机酸及有机酸的衍生物组成 。自1898年阿司匹林首次合成，上市品种已近百种，如双氯芬酸、对乙酰氨基酚、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、氯诺昔康、塞来昔布、依托考昔、帕瑞昔布等。NSAIDs是全球使用最广泛的一类药物，具有解热、镇痛、抗炎及抗风湿等四大主要药理作用。 |
非甾体抗炎药加重呼吸道疾病诊断和治疗专家共识
非甾体抗炎药加重呼吸道疾病(non-steroidal anti-inflammatory drugs-exacerbated respiratory disease，N-ERD)是一种慢性呼吸道嗜酸性炎症性疾病，其特征为慢性鼻窦炎不伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis without nasal polyps，CRSsNP)或慢性鼻窦炎伴鼻息肉(chronic rhinosinusitis with nasal polyps，CRSwNP)､哮喘以及对环氧化酶-1(cy-clooxygenase 1，COX-1)抑制剂不耐受，使用此类药物后，患者出现鼻炎､哮喘症状急性加重的综合征。N-ERD以前曾被称为Widal综合征､Samter三联征､阿司匹林诱发哮喘､阿司匹林不耐受三联征､阿司匹林加重呼吸道疾病等。2019年，欧洲过敏反应和临床免疫学会(European Academy of Allergology and Clinical Immunology，EAACI)专家共识提出，N-ERD是更为准确描述该疾病的术语。因为除阿司匹林外，其他能够抑制COX-1的非甾体类抗炎药物(non-steroidal anti-inflam-matory drugs，NSAIDs)同样可能诱发气道炎症性疾病急性发作;另外，此类患者发病并非由NSAIDs导致，而是在患者已经存在严重气道炎症基础上，使用此类药物诱发气道症状急剧加重。
N-ERD在我国尚未引起足够重视，临床中漏诊比例较高，相关研究较缺乏。有鉴于此，中国鼻病研究协作组召集了国内鼻科学界的一线青年专家，结合国内外最新的循证医学依据，制订了本共识，以期提高N-ERD在我国的认识，减少漏诊，提高疗效。
受研究人群､诊断方法､诊断标准等多种因素的影响，关于N-ERD患病率的报道存在显著差异，从0.5%~44.0%。近期的荟萃分析显示，在哮喘或CRS患者中，N-ERD的患病率约为10.0%。此外，N-ERD的患病率随着基础气道疾病的严重程度而上升，在重度哮喘患者中N-ERD的患病率高达14.9%，是一般哮喘患者患病率(7.0%)的2倍。我国目前仅有小样本量､单中心研究初步提示CRSwNP，尤其复发性CRSwNP或合并哮喘的CRSwNP中，N-ERD并不罕见。但若要明确我国N-ERD患病率，需进行大样本量､多中心的临床研究。
N-ERD通常在30~40岁被诊断，女性患者更为常见。该疾病的首发症状通常为鼻炎，89%的患者有嗅觉减退;有研究认为非变应性鼻炎伴嗜酸粒细胞增多综合征可能为N-ERD的早期表现。鼻炎发病平均2年后出现哮喘，大约4年后出现NSAIDs不耐受。然而也有少量患者NSAIDs不耐受出现在明显的呼吸症状发生前。
N-ERD患者的CRS临床表现除了鼻塞､鼻涕､面部疼痛等症状以外，嗅觉部分甚至完全丧失更为常见，嗅觉丧失是提示N-ERD可能性的重要临床特征之一。另外，CRSwNP中，N-ERD患者往往表现出比非N-ERD患者更加严重的鼻部症状，术后复发率更高，需要更频繁地接受鼻部手术，同时更可能需长期或经常性地依赖口服皮质类固醇来控制症状，这不仅严重影响患者生活质量，还显著增加了卫生经济学负担。
大多数N-ERD表现为中至重度哮喘，部分患者可能表现为轻度哮喘。一项欧洲多中心调查研究显示，在哮喘患者中，与非N-ERD患者比较，N-ERD患者因哮喘住院的频率更高(2.4%和11.8%)，在过去12个月内哮喘急性发作的频率更高(3.4%和22.0%)，且服用哮喘药物的频率更高(5.6%和6.1%)。一项荟萃分析结果也显示，与非N-ERD患者比较，N-ERD患者难治性哮喘的风险增加2倍，哮喘急性发作频率增加约60%，急诊就诊次数增加80%，住院频率增加40%。由此可见，N-ERD患者哮喘症状更严重，难以控制，且治疗花费更高。
NSAIDs不耐受表现为服用NSAIDs 30~180min后诱发呼吸道症状。最初症状通常为鼻塞和(或)流涕，随后可能出现咳嗽､喘息和呼吸困难。在哮喘控制欠佳的患者中，症状出现可能更迅速，并且可能迅速进展为严重的支气管痉挛，甚至可能导致死亡。部分患者还可出现荨麻疹和(或)血管性水肿､胃肠道症状，甚至少数患者可能出现喉头水肿､心率变化､血压改变等严重过敏反应症状。反应发生速度和严重程度因个体而异，通常与药物剂量有关。不同患者诱发反应的阿司匹林或其他NASIDs的阈值剂量为10~300mg。
N-ERD上下气道病理均以广泛的慢性嗜酸性黏膜炎症为特征。其发病机制尚未完全阐明，可能与花生四烯酸(arachidonic acid，AA)代谢途径失调有关。正常生理情况下，源自细胞膜磷脂的AA有两条代谢途径：环氧合酶(cyclooxygenase，COX)途径和脂氧合酶(lipoxygenase，LO)途径。经COX代谢途径，AA转化为前列腺素(prostaglan-din，PG)､血栓素等。COX有两种同工酶，即COX-1和COX-2：COX-1是一种在细胞中持续表达的酶，主要参与基础的PG合成，在维持血管､胃肠道黏膜和血小板的正常生理功能中起关键作用;COX-2是一种诱导性酶，在炎症和组织受损时才会显著表达，合成的PG在炎症､疼痛和发热等病理状态中发挥主导作用。AA经LO代谢途径转化为白三烯(leukotrien，LT)A4，进而水解生成LTB4或转化为LTC4､LTD4和LTE4等半胱氨酰LT(cysteinyl leukotrienes，CysLT)。LO通常在特定炎症和免疫细胞中表达，LT是LO路径的主要代谢产物，可引发炎症和过敏反应。在正常生理条件下，COX路径在维持基础生理功能和调节炎症反应中起主导作用。
N-ERD发病机制可能与COX路径降低，导致PGE2及PGE2受体(E-prostanoid receptor subtype2，EP2)低表达或功能降低有关。PGE2及EP2具有重要抗炎作用，可抑制肥大细胞､嗜酸粒细胞､嗜碱粒细胞､中性粒细胞和血小板LO和LTC4合成酶表达，因此PGE2及EP2表达或功能降低可导致上述效应细胞LO代谢路径异常放大，CysLT产生增多，导致上下气道2型炎症反应。当患者服用阿司匹林和(或)其他对COX-1有抑制作用的NSAIDs，LO代谢途径会被进一步异常放大，从而导致超敏反应出现，诱发鼻炎､哮喘急性发作。
临床病史
对于有明确服用阿司匹林和(或)其他对COX-1有抑制作用的NSAIDs后，出现呼吸道症状加重病史的CRS和(或)哮喘患者，应考虑N-ERD诊断。但单纯依靠病史，可能会造成漏诊或误诊，尤其容易造成漏诊。Jenkins等对N-ERD的患病率进行荟萃分析，发现仅依靠病史进行诊断，成人哮喘中N-ERD患病率仅为2.7%，然而通过激发试验进行诊断，N-ERD患病率升至21%。国内前期进行的一项小样本量研究纳入CRSwNP伴或不伴哮喘的成人患者，亦发现25%N-ERD可通过病史诊断，但75%需通过激发试验才能诊断。因此，对于未明确使用NSAIDs诱发呼吸道症状病史的CRS和(或)哮喘患者，不能除外N-ERD，必要时需行阿司匹林激发试验以明确诊断。尤其具有复发性CRSwNP､嗅觉丧失､中-重度哮喘､血嗜酸粒细胞增高等临床特征的患者，提示N-ERD的可能性较高。
激发试验
4.2.1激发试验方法及其诊断价值
阿司匹林激发试验是诊断N-ERD最常用的方法。根据给药途径的不同，可分为口服阿司匹林激发试验(oral as-pirin challenge，OAC)､鼻腔阿司匹林激发试验(intranasal aspirin challenge，IAC)､支气管阿司匹林激发试验(bronchial aspirin challenge，BAC)。IAC和BAC是目前国际公认诊断N-ERD的重要手段，两者对于诊断的敏感度和特异度均可高达80%以上;因IAC操作相对简单､更安全，应用更加广泛，但具体采用IAC或是BAC可根据开展检测团队设备配置的可及性以及临床经验来选择。OAC是诊断N-ERD的金标准，若IAC､BAC为阴性时，仍需进一步行OAC来确认。诊断流程见图1。亦有中心直接进行OAC，不进行IAC或BAC。
4.2.2激发试验的适应证及禁忌证
①IAC适应证及禁忌证：IAC适用于疑似N-ERD的患者，用于明确诊断，尤其适用于NSAIDs加重上呼吸道症状､BAC或OAC有禁忌证的患者。6周内有鼻部手术史､未控制重度哮喘､4周内有呼吸道感染病史､妊娠期为其禁忌证。另外巨大CRSwNP完全阻塞鼻腔，建议术后6~8周再行检测;鼻中隔穿孔患者因无法行鼻阻力及鼻声反射等客观检测，而这些检测是IAC结果评判重要标准，因此无法进行IAC。
②BAC适应证及禁忌证：BAC适用于疑似N-ERD的患者以明确诊断。阿司匹林或其他NSAIDs导致严重超敏反应病史､未控制哮喘､FEV1<70%､4周内有呼吸道感染或哮喘加重､慢性肾衰竭或胃肠道出血病史､有使用阿司匹林/肾上腺素的禁忌证､孕期为其禁忌证。
③OAC适应证及禁忌证：OAC适用于病史不明确者，以确诊或排除N-ERD;IAC或BAC为阴性者，需行OAC进一步确认;N-ERD发病机制的研究。该检查的禁忌证同BAC。
4.2.3激发试验前准备
①激发试验应在有经验的专业医务人员的密切监控下进行。
②急救药物的准备，如糖皮质激素(口服/注射/吸入)､短效β2受体激动剂(吸入)､鼻减充血剂､抗组胺药(口服/注射)､肾上腺素等。
③激发药物的准备：IAC､BAC中所使用的激发药物通常为赖氨匹林，其配置方法为将赖氨匹林溶于0.9%生理盐水(900mg赖氨匹林相当于500mg阿司匹林)，溶液需现配现用，配置好的溶液有效期仅为2~4h;而OAC中所使用的激发药物为口服剂型阿司匹林。
④患者在激发前应处于无症状期或症状非常轻微时期，BAC､OAC检查前FEV1至少为预测值的70%。
⑤任何影响激发试验的药物在检查前应按要求停止使用(表1)。
4.2.4激发试验操作
包括基础评估､对照或安慰剂激发试验及阿司匹林激发试验三步，期间密切观察患者呼吸道症状(包括鼻塞､流涕､喷嚏､鼻痒､咳嗽､胸闷､喘息等)或呼吸道外症状(风团､红晕､血管性水肿､腹痛､恶心､呕吐等);同时，密切监测患者鼻腔通气功能､呼气峰流速和(或)FEV1。
2007年，EAACI指南推荐IAC､BAC激发总剂量分别为16mg和182mg阿司匹林。对于OAC，目前给药剂量及间隔时间尚未达成一致，文献报道的激发方案见表2。
IAC阳性判断标准：阳性反应表现为鼻阻､流涕､鼻黏膜水肿，伴有鼻腔通气功能下降。若诱发出明显鼻部症状，且0~12cm总鼻容积减少≥25%(鼻声反射法测量)或双侧吸气鼻流量下降≥40%(鼻阻力测试或鼻最大吸气流量)为阳性反应。OAC阳性判断标准：FEV1下降≥20%，即可判定为OAC阳性;若出现明显呼吸道症状或呼吸道外症状(如前所述)，即使FEV1下降不超过20%，也视为OAC阳性。BAC阳性判定标准同OAC。
激发试验的具体操作步骤､安全性及注意事项等相关内容可参考之前发表文献。
其他相关检查
4.3.1SPT及sIgE
N-ERD患者气传变应原SPT和(或)sIgE阳性率在既往研究报道中差异较大(30%~83%)。变应原致敏与CRS，包括N-ERD发病之间是否有相关性仍有较大争议[36]，有观点认为气传变应原过敏不足以导致N-ERD如此严重的气道炎症。对于变应性鼻炎合并N-ERD的患者，进行变应原特异性免疫治疗是否对疾病的控制有更多获益，目前仍缺乏相关研究报道。
4.3.2前鼻镜和鼻内镜检查
前鼻镜或鼻内镜检查可发现鼻腔黏膜苍白肿胀，和(或)鼻息肉(嗅裂区累及常见)，和(或)中鼻道脓性分泌物。
4.3.3鼻窦CT检查
N-ERD患者鼻窦CT评分往往较非N-ERD患者更高。我国学者前期研究提出筛窦和上颌窦CT评分的比值>2.59，可以作为嗜酸性CRSwNP的预测指标，敏感度为94.20%，特异度为89.60%。但这是否可作为N-ERD的预测指标，仍需更多研究证实。
4.3.4外周血嗜酸粒细胞检测
N-ERD患者外周血嗜酸粒细胞(eosinophil，EOS)是否明显增高，研究结果目前尚不一致。有研究提出N-ERD的哮喘患者､CRSwNP患者外周血EOS数量较非N-ERD患者增高，但也有研究表明N-ERD以及可耐受阿司匹林的哮喘患者，2组间外周血EOS数量无明显差异。因此外周血EOS计数目前不能作为区分N-ERD与非N-ERD的指标。
4.3.5白三烯检测
有研究显示尿液中LTE4表达水平明显增高可作为区分N-ERD和非N-ERD哮喘的指标，并且具有很好的重复性。N-ERD患者无论随机尿还是24h尿，LTE4水平均有明显增高。并且尿LTE4升高水平与N-ERD患者阿司匹林激发试验后FEV1下降水平相关。但目前我国缺乏相应的研究证实，且尚无商业化LTE4检测试剂。
N-ERD的治疗包括患者教育､药物治疗､鼻内镜手术､单克隆抗体治疗以及阿司匹林脱敏治疗(Aspirin desensitization treatment，ADT)等。
患者教育
患者应严格避免使用所有对COX-1有抑制作用的NASIDs。NASIDs根据对COX酶的抑制作用，分为COX-1特异性抑制剂､COX非特异性抑制剂､COX-1弱抑制剂､COX-2选择性抑制剂､COX-2特异性抑制剂(NASIDS按照对COX抑制程度分类见表3)。
大多数N-ERD患者能够耐受1000mg以内的对乙酰氨基酚及COX-2特异性抑制剂(如塞来西布)。若患者既往曾安全使用过乙酰氨基酚和COX-2特异性抑制剂，可以继续使用;若既往未曾或不确定是否使用过，为满足患者发热和止痛治疗的需求，必要时可推荐至开展药物过敏诊断的过敏反应科进行诊断，通过激发试验证实耐受性后，才能推荐作为替代用药。
药物治疗
N-ERD患者上､下呼吸道疾病药物治疗应分别遵循EPOS指南和GINA指南，局部皮质类固醇(包括鼻喷和吸入糖皮质激素)是治疗N-ERD的一线治疗药物，对于病情较重的患者，可短期添加口服糖皮质激素。
现有研究已证实白三烯调节剂可缓解N-ERD患者上､下呼吸道症状，减小鼻息肉体积，但与非N-ERD患者比较，并未显示出更优的疗效。
鼻内镜手术
鼻内镜手术适用于上呼吸道症状重､常规药物控制欠佳者。手术能够迅速减少鼻息肉体积､减轻炎症负担，改善鼻部症状，提高生活质量;也可以减轻哮喘症状､减少哮喘用药量。但手术治疗并不能阻止N-ERD潜在的病理生理过程。与非N-ERD患者比较，N-ERD患者的手术疗效较差，复发率高，需重复手术可能性高。Stevens等的研究中，N-ERD患者平均接受2.6次鼻内镜手术，而CRSwNP患者平均1.1次。更广泛的病变黏膜切除可能对临床结局有所改善，但术后仍需重视规律用药，特别是鼻用糖皮质激素的应用，同时需加强随访。
单克隆抗体
单克隆抗体已成为N-ERD治疗中非常有前景的方法。目前FDA批准的治疗气道炎性疾病的生物制剂包括奥马珠单抗(抗IgE)､美泊利珠单抗和瑞利珠单抗(抗IL-5)､贝那利珠单抗(抗IL-5Ra)､度普利尤单抗(抗IL-4Ra)。在奥马珠单抗治疗CRSwNP的Ⅲ期临床试验中，奥马珠单抗治疗24周后，鼻息肉评分以及鼻腔鼻窦结局测试22评分(Sino-nasal Outcome Test，SNOT-22)较对照组显著降低;但N-ERD与非N-ERD组相比，疗效无显著差异。最新发表的一项度普利尤单抗治疗CRSwNP的Ⅲ期临床试验数据显示，经过24周治疗，度普利尤单抗显著改善上､下呼吸道症状，改善患者肺功能;同时N-ERD与非N-ERD比较，N-ERD组患者的尿LTE4水平下降幅度更大。另外，有关美泊利珠单抗治疗CRSwNP的Ⅲ期临床试验数据显示，N-ERD患者经过52周治疗，与安慰剂相比，美泊利珠单抗组鼻息肉评分比基线改善≥1分的患者比例更高(51.1%和20.6%)。最新发表的一项荟萃分析认为单克隆抗体均能够改善N-ERD患者重要的临床结局，但不同药物临床效果存在差异，度普利尤单抗最为有效。另外，最新发表的一项关于单克隆抗体治疗N-ERD疗效的真实世界研究也显示抗IL-4Ra治疗相较于抗IgE和抗IL-5/IL-5Ra治疗效果更优。截至目前，尚无直接对比不同单克隆抗体治疗N-ERD疗效的随机双盲安慰剂对照研究，因此目前尚无强有力的推荐建议来指导单克隆抗体治疗的初始选择，临床中须综合考虑合并症､费用､患者偏好等因素进行选择。
ADT
ADT是指给予N-ERD患者逐步递增剂量的阿司匹林或其他COX-1抑制剂，进而建立免疫耐受，并长期坚持治疗。ADT自20世纪80年代初首次报道以来，截至目前已积累了较多的临床经验。
5.5.1ADT适应证
反复复发性鼻息肉;规范化药物治疗无效的CRS/哮喘;需要频繁使用全身性皮质类固醇激素控制呼吸道症状;合并缺血性心脏病､中风､风湿性关节炎等疾病，需要使用阿司匹林治疗的患者。
5.5.2ADT禁忌证
未控制哮喘;鼻息肉体积大;妊娠期;嗜酸性食管炎病史;胃溃疡和(或)消化性溃疡病史;有出血障碍或凝血功能障碍的病史;依从性不佳的患者;有阿司匹林或其他NSAIDs导致严重超敏反应病史。
5.5.3ADT预处理
①哮喘标准化治疗，使哮喘控制平稳，要求FEV1≥70%。另外，建议所有患者在ADT前3d开始服用白三烯受体拮抗剂，并在ADT剂量递增期间持续服用。虽然白三烯受体拮抗剂并不能完全抑制阿司匹林引起的超敏反应，但可以减轻上､下气道症状。②在可能的情况下，建议先行鼻内镜手术，因为NASIDs的使用可能会增加术中出血､影响手术时的视野清晰度;另外，鼻窦术后可减轻阿司匹林引起超敏反应程度。③详细评估患者因口服大剂量阿司匹林引起胃肠道不良反应的危险因素。对于胃肠道不良反应风险较高或既往服用阿司匹林后出现胃肠道副作用的患者，建议同时添加质子泵抑制剂或H2受体拮抗剂。④ADT前是否需要使用H1受体拮抗剂，尚存在争议。⑤目前尚不清楚单克隆抗体治疗是否可以减少或预防在ADT期间出现超敏反应。但在一项ADT随机双盲安慰剂交叉设计研究中，16例N-ERD患者被1∶1随机分至奥马珠单抗或安慰剂组进行为期3个月的预治疗。研究发现，在口服阿司匹林期间，奥马珠单抗治疗可抑制尿LTE4的过量产生和气道症状，使得62.5%的N-ERD患者可达到高达930mg阿司匹林的耐受量，提示单克隆抗体治疗可能对于提高患者对NSAIDs耐受性，提高ADT的安全性有一定价值，但需更多研究进一步证实。
5.5.4ADT方案
ADT根据其给药途径的不同，可分为口服给药和经鼻给药(所用药物为赖氨匹林或鼻用酮咯酸)，其中口服给药在临床中应用更多，而经鼻给药的有效性尚存在争议。
口服ADT剂量递增期给药方案目前尚未达成一致，一般与OAC给药方案一致，见表2。期间应该由有经验的医生进行严密监测，每间隔30min监测患者症状､FEV1､鼻腔通气功能等。若发生不良反应，如哮喘急性发作，应给予及时处理。ADT剂量递增期与OAC不同之处在于，OAC目的是进行诊断，若诱发出症状和体征，明确N-ERD诊断，给予处理后停止后续药物剂量递增;而ADT目的是对已明确N-EDR诊断的患者提供治疗，因此在剂量递增期肯定会诱发出患者症状或体征。若在某个剂量诱发出症状和体征，需进行相应的处理并观察至少3h，症状完全缓解后，再次重复给予诱发出症状的剂量。若无症状诱发，再继续增加剂量;若仍有症状诱发，再次给予处理并观察至少3h，缓解后再次尝试给予诱发症状的剂量，如此反复，直至达到目标总剂量。
口服ADT的有效维持剂量目前尚无统一共识。既往的研究表明，100mg/d的剂量是无效的，至少需300mg/d。目前推荐口服ADT有效的维持剂量为300~1300mg。通常建议从阿司匹林650mg，每日2次的起始维持剂量，持续1~6个月。症状缓解的患者可将剂量减少至325mg，每日2次或1次，观察是否能保持疗效。
需强调的是，ADT所诱导的免疫耐受，和其他的药物脱敏治疗一样，并非持续有效，一旦停止，建立的免疫耐受就会消失。ADT期间出现治疗中断时间超过2d，若后续仍需继续进行ADT，则需从剂量递增期的初始剂量重新启动脱敏。
5.5.5ADT安全性及疗效
目前ADT已积累了较多的临床经验，其应用具有一定风险，荟萃分析显示ADT治疗的退出率为5.8%~55.7%，最常见的不良事件是胃肠道症状。
目前ADT疗效仍存在争议。近期发表的关于ADT双盲､安慰剂对照试验的荟萃分析均显示：ADT可以改善上､下呼吸道症状､改善患者生活质量､减少糖皮质激素的使用等;但在减小鼻息肉体积方面，ADT与安慰剂相比没有显著差异。既往也有荟萃分析显示，ADT可以减少CRSwNP复发､减少鼻内镜手术。另外，ADT还可产生一些其他作用，例如：每日服用阿司匹林可以降低未来患心脏病的风险;ADT对于N-ERD患者会产生交叉脱敏，使其能耐受其他NSAIDs，这就使得患者有更多镇痛治疗药物的选择，从而避免在止痛治疗中使用阿片类药物。
N-ERD是一种呼吸道嗜酸性炎症性疾病，往往因常规治疗方法难以控制的CRSwNP和(或)哮喘严重影响患者生活质量，并且使用NSAIDs类药物后诱发鼻炎､哮喘发作，甚至诱发严重过敏反应危及生命，因此加强医务人员对此疾病的认知，进一步提高诊断和管理水平，对于疾病的良好控制､提高患者生活质量､减少医疗负担具有重要的意义。但针对N-ERD仍有较多问题尚未解决，包括疾病的发病机制､激发试验方案的标准化､更省时且更安全有效的体外诊断标志物的探究､我国N-ERD在不同疾病(CRSwNP､哮喘､CRSwNP合并哮喘)的发病率､不同生物制剂对于国人N-ERD治疗效果的评估等，因此仍需要大样本､多中心的研究来阐明。
