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来源于金水麻谈 上海市公共卫生临床中心麻醉科 俞立奇翻译维持适当的止血需要凝血和纤溶之间的平衡关系，这对整体稳态至关重要。凝血的激活是对损伤和感染的基本反应，是阻止出血和病原体传播所必需的，是宿主防御的组成部分，由先天免疫系统的激活引发。纤溶是一个协调的过程，负责清除纤维蛋白和溶解凝块，这对维持血管通畅和器官灌注至关重要。此外，纤溶系统已被发现在免疫反应和伤口愈合过程中发挥作用。当平衡有利于凝血或凝块溶解不足时，凝块形成和溶解之间的失衡可能最终发展为微血栓形成和器官衰竭，或者当平衡转向纤维蛋白溶解时，可能会发展为出血。当止血和纤溶之间的平衡丧失时，临床相关的后果包括严重程度不同的凝血病，可能演变为明显的弥散性血管内凝血（DIC）。这种失调平衡的早期诊断和管理对临床医生来说是一个挑战，需要深入了解导致每种临床环境特有的DIC的病理生理过程。在许多情况下，凝血病的早期诊断被遗漏，DIC的诊断仅在恢复失去的平衡的尝试无效的晚期才确定。本临床重点综述的目的是提高临床医生对弥散性血管内凝血（DIC）的止血和纤溶紊乱特征的认识，并帮助评估和恢复不同临床环境中的止血平衡。
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维持健康的组织微循环对器官稳态至关重要。血栓性炎症是扰乱组织循环的重要机制，单核细胞、中性粒细胞、血小板和内皮细胞在各种关键条件下的潜在病理生理学中都起着重要作用。炎症介质是宿主反应的一部分，导致止血和纤溶之间的不平衡，并作为促进细胞相互作用的体液因子（图1）。了解组织微循环背后的复杂和顺序机制对于管理危重患者仍然至关重要。![]()
图1 ：危重疾病中的血栓性炎症。单核细胞、中性粒细胞、血小板和内皮细胞是血栓炎症的主要参与者。活化的单核细胞在表面表达组织因子和磷脂酰丝氨酸，从而激活凝血级联反应。同时，单核细胞释放促炎细胞因子并激活中性粒细胞。受损的中性粒细胞通过细胞死亡释放各种损伤相关分子模式（DAMPs），并排出中性粒细胞外捕获网（NETs）。血小板也通过产生细胞因子和促进纤维蛋白的产生参与炎症和凝血。最后，血管内皮细胞失去抗红细胞生成性，血管系统中形成炎性血栓。尽管动物模型并不等同于患者，但从脓毒症相关DIC的动物模型中收集到了重要的机制见解。例如，使用大鼠脓毒症模型进行的活体显微镜检查表明，在注射脂多糖后几个小时，白细胞运输、在血管内皮上滚动并粘附在内皮表面。白细胞-血小板聚集和微血栓在3至4小时内形成，并在5小时内阻塞微血管。因此，覆盖内皮表面的糖萼被破坏，内皮细胞受损。随着时间的推移，血流减少，白细胞向血管外迁移增加。通过使用允许观察和监测舌下微循环的暗场成像技术，可以在脓毒症患者中观察到上述连续事件。Rovas等人报道了脓毒症患者的微血管流动指数降低、灌注血管比例降低和糖萼损伤。注射脂多糖3小时后采集的血涂片显示聚集的血小板和中性粒细胞-血小板相互作用。一些中性粒细胞严重受损或破裂，细胞内容物扩散到周围区域（图2）。破裂的中性粒细胞被认为经历了凋亡，导致染色质、DNA、组蛋白和颗粒蛋白等细胞成分被排出。这些被称为损伤相关分子模式的物质既是炎症性的，也是促凝性的，被认为会进一步传播脓毒症中的炎症和凝血反应。![]()
图2 ：脓毒症大鼠模型的血涂片结果。在大肠杆菌注射后1小时从大鼠身上采集血液样本，并用May-Giemsa染色。（左）低倍镜（×40）显示中性粒细胞（黑色箭头）、血小板聚集物（黑色虚线箭头）和破裂的中性粒细胞。（右）高倍放大图（×100）显示中性粒细胞-血小板相互作用（白色箭头）和破裂的中性粒细胞（白箭头）。![]()
不同的机制在创伤诱导的凝血障碍中更为明显。创伤后，损伤部位的组织因子暴露和脑损伤释放的磷脂会立即诱导促凝剂激增。不久之后，内皮细胞释放组织型纤溶酶原激活物，以应对最初的凝血酶爆发，从而发生纤维蛋白溶解反应。然而，由于纤溶酶原激活物抑制剂-1的产生，活化的纤溶逐渐转变为低纤溶状态。所描述的纤溶活性变化通常发生在引发事件后2小时内，并可能持续数天，具体取决于临床情况。在创伤的早期阶段，活体显微镜观察显示频繁的微出血而不是血栓形成。然而，在进展过程中，注意到与在脓毒症中观察到的模式相似，尽管微循环的变化不太明显。在创伤诱导的凝血障碍的情况下，认识凝血的双相变化至关重要。
因此，尽管不同疾病的潜在病理生理学可能不同，微循环障碍是导致各种弥散性血管内凝血相关疾病器官功能障碍的常见和关键因素。因此，有必要在全面了解下文所述病理生理学的基础上制定个体化的治疗策略。
实验室检测是DIC诊断和管理的重要组成部分。经过验证的评分系统有助于识别弥散性血管内凝血，它依赖于临床特征和常见的止血实验室参数的组合。具体而言，国际血栓和止血学会的显性DIC评分系统要求存在潜在的DIC相关疾病，并为与患者血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原水平和D-二聚体或其他纤维蛋白降解产物浓度相关的风险评估打分。非显性DIC评分系统增加了与天然抗凝剂抗凝血酶和蛋白C水平相关的额外具体标准，尽管增加这些参数的价值仍不确定。其他国际DIC评分系统同样包括血小板计数、凝血酶原时间、纤维蛋白原和D-二聚体（或纤维蛋白相关标志物）以及临床特征，并已被证明在预测死亡率方面有效。因此，通过标准凝血测试进行实验室评估对于识别DIC患者仍然至关重要。
通过考虑广泛性血管内凝血发展背后的复杂病理生理学，可以解决DIC实验室评估的几个局限性。DIC主要表现为（过度）凝血系统激活的结果，但也有其他机制，包括生理抗凝功能失调、纤溶改变和血栓性炎症。这些机制提供了考虑其他参数的机会，这些参数可能有助于诊断和管理DIC，鉴于DIC患者可能具有的各种表型，这是有争议的。例如，一些患者表现出以出血为表现的纤溶优势，而另一些患者则出现凝血和相关器官衰竭。目前的检测仅限于检测患有明显弥散性血管内凝血和消耗性凝血病的患者，这些患者通常与大出血或出血有关，发生在疾病过程的后期。
D-二聚体升高是所有DIC表型共有的实验室参数，但有几个固有的局限性。D-二聚体用于检测纤维蛋白溶解和纤溶酶介导的纤维蛋白降解，这是止血激活的一个结果（图3）。不幸的是，D-二聚体评估没有国际标准；因此，在文献和临床实践中，关于一系列报告的浓度单位存在混淆。此外，D-二聚体水平会随着年龄的增长而自然增加，因此年龄特异性范围通常比采用一个阈值更合适。由于D-二聚体检测方法通常依赖于光密度，因此在出现血脂、高甘油三酯、高胆红素血症、高类风湿因子或溶血的情况下，可能会出现假升高。此外，在许多情况下，基线D-二聚体水平会显著升高，包括怀孕、恶性肿瘤、炎症和/或感染、肝脏或肾脏疾病以及创伤或手术干预。因此，检测D-二聚体急性增加的连续检测通常比单一测量更有用。
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D-二聚体上游的几种生物标志物提供了更直接的凝血激活指标，因为它们不受纤维蛋白溶解的影响，如凝血酶原片段1.2、凝血酶-抗凝血酶复合物、可溶性纤维蛋白单体或纤维蛋白肽A。尽管这些测试被认为是有用的，并在某些患者群体中显示出疗效，但它们既没有广泛使用，也没有常规用于评估或管理DIC。DIC患者的生理抗凝物质减少，为患者的早期诊断和后续治疗提供了潜在的参数。其中，抗凝血酶是凝血级联反应的主要生理抑制剂。抗凝血酶水平的降低可能有助于在消耗性凝血发展之前识别非可逆性弥散性血管内凝血，因为抗凝血酶水平降低不仅是因为生理使用，还因为与微血管通透性增加相关的外渗刺激（图3）。蛋白C及其辅因子蛋白S的减少也发生在DIC中，这加重了DIC的病理生理变化，因为活化的蛋白C不仅抑制活化因子V和VIII，而且通过抑制纤溶酶原激活物抑制剂-1促进纤溶活性。![]()
图3 ：脓毒症诱导的凝血障碍和弥散性血管内凝血（DIC）的病理生理变化。血管内皮细胞通过产生NO和前列腺素I2（pGI2）来维持抗血栓状态。内皮的糖萼层被蛋白多糖如多配体蛋白聚糖（Sdc）和糖蛋白（包括透明质酸和硫酸乙酰肝素）覆盖。抗凝血酶与硫酸乙酰肝素结合，有助于管腔表面的抗血栓形成。内皮细胞表面的血栓调节蛋白（TM）将蛋白C（PC）转化为活化蛋白C（APC）并发挥抗血栓活性。然而，在各种刺激下，这些抗血栓形成条件却相反。在脓毒症中，单核细胞表达组织因子，同时通过产生细胞因子和其他介质上调炎症。活化的中性粒细胞会导致细胞死亡，并释放与损伤相关的分子模式（DAMPs）。活化的中性粒细胞排出中性粒细胞胞外捕获网（NETs）并进一步传播炎症。血小板也通过释放von Willebrand因子（vWF）和血小板因子4（pF4）参与血栓形成。受损的内皮释放vWF并表达促进细胞附着的粘附分子。凝血酶蛋白酶激活受体1（PAR-1）结合诱导内皮细胞的血栓前变化，过量的纤溶酶原激活物抑制剂1（PAI-1）产生抑制纤维蛋白溶解。几种新出现的血栓症生物标志物可能在DIC的实验室评估中发挥未来的作用。微血管损伤导致外周血中可能检测到的内皮成分的释放，包括糖萼成分，如多配体蛋白聚糖-1、可溶性血栓调节蛋白和各种酶切位点的膜糖蛋白。这些生物标志物中的一些在其他以微血管损伤为特征的临床环境中得到了重视，如脓毒症、新冠肺炎或心血管疾病。建议用于DIC的内皮损伤或功能障碍的其他生物标志物包括循环粘附分子（细胞间粘附分子1、血管细胞粘附分子-1或E-选择素）和异常大的von Willebrand因子多聚体（vWF；图3）。来源于炎症细胞介质的生物标志物，如单核细胞、血小板和中性粒细胞，也引起了人们的兴趣：细胞因子，如肿瘤坏死因子、白细胞介素-6、白细胞中介素-1、血小板衍生趋化因子（如血小板因子4）、微囊泡或中性粒细胞外捕获网。表1总结了与诊断和管理DIC相关的实验室参数，这些参数按导致凝血病的潜在病理生理机制分类。
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最近，粘弹性测试平台的日益普及为支持危重患者的止血管理提供了机会。有几种粘弹性测试可供选择，其中旋转血栓弹性测定法和血栓弹力图最为广泛。粘弹性测试参数已被整合到患者管理流程中，用于治疗大出血，特别是在某些患者群体中，如创伤或产科相关出血患者；然而，在DIC患者中的使用尚未标准化，仍然是目前的一个局限。然而，与传统的实验室检测相比，凝块形成、坚固性和稳定性的粘弹性检测方法可能有助于更及时地指导复苏工作，包括输注适当的血液制品和/或凝血因子浓缩物（表1）。尽管对DIC的多方面病理生理学有了更好的了解，但目前大多数医疗机构的检测仅限于检测晚期消耗性凝血病的标准凝血检测。因此，仍然需要更好地了解评估其他实验室参数的作用，包括粘弹性测试提供的参数，特别是在疾病过程的早期，并增加对那些临床有用的分析物进行实验室测试的可及性。![]()
表1 ：弥散性血管内凝血诊断和治疗参数。该表显示了与DIC诊断和治疗相关的实验室参数，这些参数按导致凝血病的潜在病理生理机制分类。AT，抗凝血酶；DIC，弥散性血管内凝血；ICAM-1，细胞内粘附分子1；网，NETs，中性粒细胞胞外陷阱；PT，凝血酶原时间；PTT，部分凝血活酶时间；VCAM-1，血管细胞粘附分子1。炎症和凝血有着关键的联系。炎症导致凝血激活，也会引发和放大炎症反应。这种相互关系反映了先天免疫和凝血之间联系的进化保护，使凝血激活能够作为宿主防御病原体或损伤的机制。
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几乎所有脓毒症患者都会出现不同程度的止血障碍，具体取决于疾病的严重程度和免疫反应，从没有临床表现的轻微凝血变化到明显的DIC，伴有明显的凝血障碍和血栓形成和/或出血的临床表现。导致脓毒症止血障碍的重要机制包括组织因子介导的凝血激活和生理抗凝活性受损，以及增强高凝状态和纤维蛋白形成并减少清除纤维蛋白的纤维蛋白溶解机制。
通常，组织因子仅在组织损伤后与血液接触的细胞上表达，导致凝血激活和血栓形成以控制出血。在严重感染中，微生物、病原体相关分子模式和损伤相关分子模式与免疫细胞（主要是单核细胞和循环巨噬细胞）上的模式识别受体结合，诱导其表面组织因子的表达，通过外源途径导致凝血激活（图3）。脓毒症中凝血激活和扩增的其他机制表现为不同类型细胞释放的细胞外囊泡增加、补体激活、中性粒细胞外捕获网的形成、细菌和血小板释放多磷酸盐、血小板活化增加和内皮细胞活化（图3）。脓毒症早期发生的糖萼脱落和内皮功能障碍导致vWF释放和血小板粘附增加。血小板在脓毒症中高度活化，这反映在不同的血小板生物标志物上，在免疫防御和血管愈合中起着重要作用；然而，在止血功能方面，脓毒症患者的血小板聚集通常会改变，减少的幅度似乎与脓毒症的严重程度和更差的预后有关。调节凝血过程的主要天然抗凝途径（抗凝血酶和蛋白质C和S）的活性明显受损，使脓毒症患者的凝血平衡向血栓前状态倾斜。脓毒症中的纤溶也受损，主要是由于纤溶酶原激活物抑制剂-1的过度产生。在实验性脓毒症模型中，内皮释放的组织型纤溶酶原激活物导致初始的纤维蛋白溶解反应，随后由于内皮细胞在细胞因子刺激下释放的纤溶酶原激活剂抑制剂-1增加，纤溶活性降低。
炎症和凝血之间有着密切的联系，两者都是激活另一个的正反馈，血栓形成会减少病原体的传播和存活。如果失去平衡，凝血和炎症的不受控制的激活就会变得有害，导致弥散性血管内凝血，并伴有广泛的微血管血栓形成、组织缺血和器官功能障碍。脓毒症是DIC最常见的原因，估计发生在30%至50%的脓毒症患者中，与2倍的死亡风险相关。革兰氏阳性和革兰氏阴性微生物都与脓毒症诱导的DIC有关，它们的细菌衍生物与脓毒病的病理生理学特别相关：革兰氏阴性细菌的脂多糖、肽多糖和革兰氏阳性细菌的硫辛酸或外毒素。根据临床背景和宿主，严重感染和脓毒症中描述了几种微生物，但脓毒症发展和结果的最相关特征与微生物表达的毒力因子和宿主免疫反应之间的复杂关系有关。在一个大型的脓毒症诱导DIC患者的回顾性队列中，革兰氏阴性菌比革兰氏阳性菌更常见，腹部是最常见的感染部位，其次是肺部。
对DIC进行不同抗凝治疗的大型临床试验未能显示脓毒症患者的生存益处，但对数据库的事后分析表明，抗凝剂对早期脓毒症诱导的DIC患者亚组具有有益作用。因此，为了取得成功的结果，需要早期和适当地识别合适的患者并适当安排治疗时间。如前所述，国际血栓和止血学会的公开DIC标准在全球范围内使用，但它们不够敏感，无法检测DIC的早期阶段，因为它们依赖于反映消耗性凝血病的止血试验的变化，因此无法在后期检测DIC。2006年发布的日本急诊医学协会DIC评分系统与显性DIC评分相比，对DIC诊断的敏感性更高，能够检测到早期DIC患者。之前的研究表明，即使在显性DIC诊断之前，也应开始抗凝治疗，以改善脓毒症的预后。这是直观的，因为一旦通过反映消耗性凝血障碍的测试可以识别出明显的DIC，止血系统可能已经处于不可逆的失代偿阶段，因此，从治疗的角度来看可能为时已晚。为此，使用国际血栓和止血学会发布的脓毒症诱导的凝血病评分来预测早期高灵敏度的显性DIC的发生是一个重要的考虑因素。日本急诊医学协会的脓毒症诱导的凝血病评分和DIC评分在死亡率预测方面的敏感性和性能相似，但脓毒症引发的凝血病标准更简单，因此更容易在临床实践中使用（表2）。表2 ：弥散性血管内凝血或脓毒症引起的凝血病诊断评分系统。SOFA总分是四个项目的总和：呼吸SOFA、心血管SOFA、肝脏SOFA和肾脏SOFA。DIC，弥散性血管内凝血；INR，国际标准化比率；SOFA，序贯器官衰竭评估。![]()
出血仍然是创伤中可预防死亡的最常见原因，与并发凝血病一起，非止血性复苏会加剧死亡率。在初次复苏后，患者会转向高凝状态。尽管对严重受伤后低凝状态的理解有了很大提高，但确定最佳的患者管理策略仍然存在争议。
止血复苏的概念源于血浆与红细胞比率较高的患者生存率的提高，并演变为合用血小板。尽管对最佳经验复苏策略仍存在争议，但全血复苏已重新流行起来，尽管缺乏临床试验，但美国许多创伤中心都采用了这种复苏方法。关于全血复苏的唯一随机院前数据支持，采用这种策略的早期复苏可以减轻冠状动脉疾病，但高纤溶除外。全血不能解决的高纤溶可以用氨甲环酸（TXA）治疗。接受TXA治疗的严重低血压患者（收缩压低于75mmHg或低于70mmHg）的死亡率显著提高，与安慰剂相比，报告的绝对死亡风险分别降低了4.5%（风险比为0.87）和17%（风险比，0.52）。最近，PATCH试验表明，无论血压如何，TXA都能提高生存率，但在评估患者生存率和良好功能结果时，两组之间没有差异。在所有三项随机对照试验中，血栓并发症的发生率没有增加。TAMPITI试验没有显示出生存益处，但发现随着TXA剂量的增加，血栓形成风险呈剂量依赖性增加，2g剂量是拐点。对非大量输血患者使用TXA的回顾性军方审查表明，与其他未接受TXA的患者相比，深静脉血栓形成率增加了3倍。总体而言，TXA在损伤早期低血压创伤患者中起作用；然而，如果使用的剂量超过1g，则可能需要筛查随后的血栓形成事件。
在全血复苏中，当机械性出血得到控制时，粘弹性测试可能会对靶向复苏变得更加重要。复苏后的粘弹性测试也表明了不同的高凝状态模式，并可能在创伤患者管理中发挥重要作用。在几项随机对照试验中，以粘弹性测试为指导的基于肝素的减少血栓并发症的方法失败了。肝素预防所有血栓并发症可能会“脱靶”，而这种高凝状态的机制尚不清楚。在急诊科就诊时，高凝状态会使肝素预防的血栓并发症风险增加2.5倍。与严重损伤后血栓并发症最常见的两个粘弹性参数包括血栓强度增加和纤溶降低，这两个参数在损伤后保持异常的时间越长，血栓形成的风险就越大。除了大血管血栓形成，高凝状态也可能在器官衰竭中发挥作用。粘弹性测试检测到的低纤溶活性（在急诊科到达后30分钟内，血栓弹力图上30分钟的溶解指数小于0.9%）与接受TXA治疗的危重创伤患者多器官衰竭的风险增加了3倍。
这之前得到了其他回顾性研究的支持，在这些研究中，粘弹性测试检测到的TXA和低纤溶活性与较差的结果有关。然而，这些分析的一个主要局限性是，在粘弹性测试的指导下选择性使用TXA的创伤中心将在大量出血和担心过度纤溶活性的患者获得结果之前给予这种药物，而这些患者的死亡风险已经增加。尽管粘弹性测试中低纤维蛋白溶解的标准定义仍然缺乏，但血栓弹性成像中低纤维蛋白溶解活性的更常用术语依赖于基于创伤初步描述的30分钟时的溶解指数；然而，使用血栓弹性成像、旋转血栓弹性测定、优球蛋白溶解测定或其他纤维蛋白溶解定量测试，与创伤中的死亡率和血栓并发症相关的低纤溶活性有不同的阈值。有人提出，创伤诱导的凝血病和脓毒症诱导的凝血病变有一些共同的途径，如果不及时治疗，最终会导致致命的DIC，目前尚不清楚TXA是否会增加特定患者群体的这种风险。
了解患者从复苏到出院的凝血状态轨迹仍然是创伤患者治疗中一个不断变化的目标。全血复苏和TXA在常规创伤复苏中找到了广泛的支持，但在理想的患者和剂量方面仍存在未解决的问题。作为这些早期经验策略的延伸，复苏后24小时，高凝成分成为一个更大的问题。粘弹性测试分析有助于理解这些转变，但由于缺乏对机制的理解，尽管存在相关的不良后果，但如何处理临床数据仍有待确定。需要持续的工作来治疗凝血的两端，以优化创伤患者的治疗。
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怀孕是对正常止血的额外挑战。妊娠期间的生理和激素变化会导致凝血和纤溶方面的变化，以防止分娩时预期的出血。这些变化可能导致生理性高凝状态，纤维蛋白原水平升高，在妊娠期间可能会翻倍，同时因子V、VII、VIII、IX和X以及vWF水平也会升高。天然抗凝剂如抗凝血酶、蛋白C和游离形式的蛋白S（由于妊娠期间C4结合蛋白的增加）也会减少，并具有一定程度的获得性蛋白C抗性。由于纤溶酶原激活物抑制剂1的增加，纤溶受到抑制，导致纤溶酶原激活剂的抑制。妊娠期凝血酶-抗凝血酶复合物、凝血酶原片段和D-二聚体增加。血小板计数早在妊娠12周时就减少了，约5-10%的妊娠期血小板减少症低于150000/μl。妊娠期间血小板大小会增加，由于β-血小板球蛋白和血小板因子4的释放，血小板会变得过度活跃。
胎盘是一种仅在妊娠期出现的新器官，作为一个完整的止血单位。胎盘发育涉及子宫螺旋动脉的变化，以适应母体增加的流向绒毛间隙的血流。内皮细胞被滋养母细胞和合体滋养层衬里所取代，它们表达高水平的组织因子（也由雌二醇诱导）。由于这种血管重塑、细胞活化和凋亡会产生大量的组织因子，提供带负电荷的磷脂，并从血小板和内皮释放促凝血微粒。相反，胎盘也表达抗凝因子，包括内皮蛋白C受体、血栓调节蛋白和组织因子途径抑制剂。因此，从临床角度来看，妊娠期的止血问题包括出血和血栓形成。Virchow三联征的三个要素都存在于妊娠期，为血栓形成提供了完美的条件：子宫压迫引起的静脉淤滞、生理性高凝状态和血管功能障碍。妊娠期最复杂的凝血病之一是弥散性血管内凝血，在任何妊娠期约占0.35%，但最常见于妊娠晚期。这可能是由产科并发症引起的，如脓毒症、羊水栓塞、宫内胎儿死亡和胎盘早剥。诊断基于凝血酶原和活化部分凝血活酶时间延长、血小板减少、纤维蛋白原低和D-二聚体升高。据报道，妊娠特异性DIC评分（界值为26分或更高）具有高灵敏度（88%）和特异性（96%），阳性似然比为22，阴性似然比为0.125。
妊娠期实验室检测的关键是要注意参考范围，不仅要与非妊娠人群进行比较，还要与大多数凝血参数可用的妊娠年龄特定参考范围进行比较（表3）。虽然这很有用，但必须强调的是，传统测试存在局限性。粘弹性测试，如旋转血栓弹性测量和血栓弹力图，在产科中的应用越来越多。最近的一项系统综述表明，粘弹性测试可以检测妊娠期的高凝性，这种情况一直持续到产后6周。参考范围是可用的，包括接受剖宫产的女性（术前和术后）的指导范围。粘弹性测试在产科应用的一个重大进展是开发了一种在产科大出血期间进行血栓弹性测量指导输血的流程。这在减少不必要的围产期大量输血方面显示出了价值。
了解妊娠和产后生理变化的复杂性有助于早期识别和治疗凝血病。在怀孕的不同阶段，通过了解和使用适当的参考范围来正确解释测试至关重要。出血和血栓形成风险评估在怀孕和产后都很重要，以避免并发症。
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在DIC中，炎症和凝血之间存在复杂的相互作用。治疗潜在疾病在任何DIC相关疾病中都很重要，对脓毒症诱导的凝血病临床管理至关重要。然而，除了抗生素和源头控制外，几乎没有证据支持抗凝治疗的疗效。尽管在大规模随机对照试验中对几种抗凝剂进行了研究，但目前还没有批准使用抗凝剂，但抗凝血酶和重组血栓调节蛋白是最近研究的两种分子实体，目前被用作日本指南的一部分。然而，重组血栓调节蛋白仅在日本可用，抗凝血酶用于DIC在日本以外并不常见。在脓毒症中，抗凝血酶水平作为预后的预测因素之前已有描述和测试。KyberSept试验是一项随机对照试验，共有2314名严重脓毒症患者随机接受静脉注射抗凝血酶（30000 U，持续4天或安慰剂）。该试验未发现28天死亡率差异（38.9%对38.7%）。另一项KyberSept亚分析评估了229名接受抗凝血酶但未接受肝素治疗的DIC凝血病患者，与对照组（n=115）相比，如果他们不接受肝素治疗，28天死亡率降低（分别为25%和40%；P=0.02）。同样，另一项荟萃分析报告称，与匹配的对照组（n=560；分别为36%和41%；P=0.04）相比，接受抗凝血酶而不使用肝素的危重患者亚组（n=563）的死亡率显著降低。Wiederman研究了两项荟萃分析，评估了抗凝血酶对脓毒性性弥散性血管内凝血患者死亡率的影响，并得出结论，抗凝血酶给药对确诊脓毒症诱导的弥散性血管外凝血患者有益的证据较少。
考虑抗凝血酶和其他潜在抗凝药物的潜在领域之一是DIC或脓毒症诱导的凝血病患者。传统上，在重症患者中，高剂量的升压药通常被认为是肢体缺血（也称为对称性周围坏疽或肢端发绀）的原因。然而，重症患者通常在重症监护室接受高剂量的升压药治疗一段时间，而不会出现肢体缺血，除非有DIC和/或休克肝，如前所述。重组血栓调节蛋白（0.06mg/kg/天，持续6天）是日本用于DIC治疗的另一种抗凝剂。尽管多项研究评估了其疗效，但201948年发表的SCARLET试验评估了多器官功能障碍的脓毒性凝血病患者。尽管结果没有统计学上的显著差异，但接受重组血栓调节蛋白治疗的患者在入院时（治疗开始时）出现凝血障碍，其生存率有提高的趋势。对纳入SCARLET试验的符合凝血障碍标准的患者亚组进行的另一项系统评价和荟萃分析报告称，使用重组血栓调节蛋白可显著降低死亡风险（风险比，0.82；95%CI，0.69至0.98；P=0.03）。如前所述，抗凝血酶研究中，混杂因素和非凝血患者抗凝剂的给药一直限制着抗凝血酶和重组血栓调节蛋白在改善预后方面的疗效。这是脓毒症诱导的DIC研究中未来治疗方法的重要视角，其中需要严格鉴定脓毒症引起的凝血病或DIC。
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抗凝治疗是重症患者和重症监护室患者（包括脓毒症诱导的DIC患者）预防静脉血栓栓塞的关键组成部分。目前，只有日本脓毒症指南建议重组血栓调节蛋白和/或抗凝血酶用于脓毒症相关的DIC，而其他脓毒症管理指南不建议使用这些疗法。最近报道了一份针对心血管疾病患者接受抗凝治疗的大型抗凝管理指导文件。
对于DIC患者，尽管治疗了基础疾病，但当发生出血时（图4），基于指南的管理建议采用与其他出血管理流程一致的治疗方法。这包括停止或逆转抗血栓药物，在可行的情况下进行局部止血治疗，以及纠正止血所需的其他措施，如血小板计数低于50×109/l时使用浓缩血小板，凝血酶原时间升高时使用新鲜冷冻血浆，纤维蛋白原低于200mg/dl时使用浓缩纤维蛋白原或冷沉淀物。![]()
图4 ：凝血病的表型差异取决于基础疾病。脓毒症会引起血栓性凝血病，导致器官功能障碍。相比之下，创伤和围产期出血与早期止血障碍有关。这两种表型在血液系统恶性肿瘤和实体癌症中都有观察到，后者通常表现出更长的时间过程。DIC，弥散性血管内凝血。尽管止血和纤溶平衡因各种潜在疾病而异，但这种不平衡的最终结果是DIC的发展，其特征是器官功能障碍和/或微循环障碍引起的出血。早期诊断和及时尝试恢复止血平衡对于获得更好的结果至关重要。为了实现这些目标，有必要（1）了解导致止血和纤溶失衡的病理生理机制，这些机制在不同的临床条件下可能有所不同；（2） 制定标准化的实验室检测方案，同时考虑到特定疾病的凝血变化以及相关实验室参数的临床实用性和成本效益，包括粘弹性检测平台的参数（在一些国家通常用于治疗创伤引起的凝血病）；以及（3）针对不同的临床环境使用适应的DIC和脓毒症诱导的凝血障碍评分和参考范围，因为这些评分和范围可以早期检测凝血障碍，并促进临床管理和未来临床试验的早期干预。一旦适当的患者选择和干预时机的检测变得可行，就可以通过临床试验评估治疗的疗效。应继续采用最佳治疗血栓性炎症的方法。原文：Anesthesiology 2024; 141:570–83.DOI: 10.1097/ALN.0000000000005023
