了解血流动力学不一致性： 机制、表型和对治疗的影响
科技
2024-11-19 00:02
云南
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休克的特点是组织灌注不足和氧代谢受损，即使在优化了全身和区域血流后，休克仍会给治疗带来挑战。微循环包括直径小于 100 μm 的动脉血管、毛细血管网和静脉，对维持组织灌注至关重要。在休克患者中观察到微循环功能障碍、 尽管大循环功能在复苏后得到恢复，但微循环障碍可能会持续存在。这种现象被称为血流动力学不协调，表明血压和心输出量（CO）等宏观循环参数与微循环之间存在失耦联。烧伤、大出血、脓毒症、心源性休克和其他原因导致的休克病例中，这种现象被广泛报道。血流动力学不一致被认为是导致休克持续存在的关键因素。手持式生命显微镜（HVMs）成像等技术的最新进展使休克患者的微循环变化变得可视化，从而揭示了血流动力学不一致人群的异质性。了解血流动力学不一致的休克患者的表型对于适当的治疗至关重要。然而，目前对血流动力学不一致的表型还没有统一的分类。本文回顾了导致血流动力学不一致的病理生理机制。我们讨论了支持血流动力学不一致存在不同表型的观点和证据。我们旨在通过整合多种信息来源，总结与血流动力学不一致相关的各种表型的临床特征。此外，我们还根据休克患者血流动力学不一致的表型，展望了靶向治疗的潜在价值。![]()
微循环的血液灌流受多种因素影响，包括大循环的血流动力学（如CO、血压）、静脉阻力、血管内皮、血管运动反应和凝血平衡。在健康状况下，这些因素都会进行微调，使微循环血流与局部组织的氧需求相匹配。然而休克可通过全身和局部途径（取决于潜在病因或疾病阶段）破坏这种调节，导致微循环紊乱和血流动力学不一致。导致微循环障碍和血流动力学不一致的病理生理机制如下。通过每个毛细血管床的血流量受毛细血管前括约肌和毛细血管后静脉之间产生的血流动力学压力调节。毛细血管动脉端和静脉端之间的压力差通常约为 15-30 mmHg。静脉压升高可由多种因素造成，如心输出量减少、过多液体复苏、机械通气或腹压升高。这会产生反压，阻碍血液从毛细血管流向静脉，从而破坏微循环的压力梯度，导致微循环障碍。Vellinga 等人的研究证实了这一观点，他们发现中心静脉压（CVP）升高与微循环血流受损之间存在明显的相关性。微循环的动脉血管由血管平滑肌包围，并受交感神经调节。过度的交感神经活动会导致血管收缩，从而减少微循环中的血流量。血流减少会对组织灌注和器官整体功能产生负面影响，可能导致缺血或代谢过程受损。休克患者在疾病的某些阶段可能会出现交感神经和副交感神经功能失衡。交感神经兴奋会引发肾上腺素和去甲肾上腺素的释放，而血管活性药物的不当使用会进一步加剧血管收缩。此外，局部内皮细胞一氧化氮合酶（eNOS）合成减少以及其他血管收缩物质的释放会放大儿茶酚胺的血管收缩效应，从而导致微循环灌注障碍，尽管全身血流动力学正常。休克时的血管收缩力因血管和病程而异，有的呈折射性，有的则无变化，甚至呈高反应性。与休克时血管过度收缩相反的是血管舒张，其特征是血管对血管收缩物质的反应性减弱、严重的血管舒张和全身血管阻力显著下降，尽管心脏指数正常或较高。休克时血管麻痹的病理生理学非常复杂，涉及血管平滑肌细胞的各种机制，如 G 蛋白偶联受体脱敏（肾上腺素受体、血管加压素 1 受体、血管紧张素 1 型受体）、第二信使通路的改变、与危重疾病相关的皮质类固醇不足以及血管扩张介质（一氧化氮、前列环素、腺苷）分泌增加。在微循环层面，血管麻痹会破坏血流调节，导致重要器官和组织的血流灌注重新分配。大剂量的血管加压药可有效维持全身血压，但血管反应的变化可导致某些器官血流不足和微循环紊乱。![]()
内皮功能受内皮细胞、糖萼层和周细胞的影响，它们在休克引起的微循环功能障碍中起着关键作用。休克诱发的交感-肾上腺作用、炎症细胞因子和活性氧（ROS）可导致内皮功能障碍和糖萼层破坏。内皮细胞合成的一氧化氮（NO）在调节微循环血流量方面起着至关重要的作用。eNOS 减少会导致微循环对血管收缩剂的敏感性增加，从而导致血液减少。相反，诱导型一氧化氮合酶（iNOS）的过度表达会导致血管过度扩张。休克时，一氧化氮合酶（NOS）同工酶的表达在不同血管床甚至同一器官内都会有显著差异。这种异质性可导致局部血管收缩或血管舒张异常，最终影响微循环中的血流分布。即使全身血压正常，也会导致组织灌注不足。冲击还会破坏内皮细胞之间的紧密连接和粘附连接，这与糖萼降解一起促进了内皮的通透性。位于毛细血管和静脉外表面的周细胞是维持血管稳定和调节血流不可或缺的部分。在休克状态下，如脓毒性休克或失血性休克，炎症途径的激活会导致周细胞功能障碍。这种功能障碍会导致周细胞收缩能力受损，失去对内皮细胞功能的支持作用，从而导致血管通透性增加和毛细血管渗漏。此外，周细胞对炎症信号反应灵敏。当受到脂多糖（LPS）、白细胞介素-1β（IL-1β）或肿瘤坏死因子-α（TNF-α）的刺激时，周细胞会分泌大量促炎分子和趋化因子，并上调内皮粘附分子的表达，如细胞间粘附分子-1（ICAM-1）、血管细胞粘附分子-1（VCAM-1）和E-选择素。这增强了炎症细胞与微血管内皮之间的相互作用，进一步加剧了炎症对血管内皮屏障的破坏。内皮屏障通透性的增加会导致血管内液体和蛋白质外渗到组织间隙。液体复苏可维持全身血压，但会导致组织水肿，从而增加氧扩散距离，影响细胞摄氧。此外，组织水肿会导致组织压力升高，从而增加静脉流出孔的阻力。这反过来又会导致组织灌注压降低，最终导致正常大循环下的微循环灌注不足。
交感-肾上腺激活和休克中的炎症可上调内皮细胞上的粘附分子，如 ICAM-1 和 VCAM-1。糖萼的降解暴露了这些粘附分子，促进了微血管中红细胞、白细胞、血小板和内皮细胞的粘附和聚集。这种粘附和聚集会进一步激活炎症和氧化应激，使内皮和糖釉质恶化，形成恶性循环。活化的内皮细胞促凝物质表达增加，抗凝物质活性降低，可激活局部凝血途径，导致微循环中微小血栓的形成。即使在全身血压恢复后，微循环仍可能因免疫性微血栓阻塞而不回流，可能导致难治性休克或弥散性血管内凝血（DIC）。鉴于内皮损伤在破坏正常凝血过程中的关键作用，在复苏过程中针对保护内皮的策略已成为治疗休克相关凝血病的一种新方法。总之，在血流动力学不一致的情况下，静脉充血和血管运动反应异常会直接影响微循环血流的速度和分布。冲击引起的内皮功能障碍会导致血管调节功能受损、血管通透性增加、促炎症和促凝血途径激活以及微循环中微小血栓的形成。导致微循环失调的病理生理机制多种多样，可导致血流动力学不一致的各种表现。毛细血管再充盈时间（CRT）、外周灌注指数（PI）、组织氧饱和度、皮肤花斑、经皮氧分压、经皮氧挑战试验和 HVMs 通常用于评估微循环灌注。值得注意的是，高压电显像技术的发展使我们能够直观地观察微循环的变化。这一进步使我们能够直接评估休克患者血流动力学不一致时的微循环状态。尤其是侧流暗场（SDF）可以通过测量总血管密度（TVD）、灌注血管比例（PPV）、红细胞速度（RBCv）、灌注血管密度（PVD）和其他指标来定量评估微循环。通过监测微循环灌注指标，一些研究人员提出，血流动力学不一致的休克患者表现出多种表型。他们的目标是识别和区分这些亚型，以便根据特定表型提供量身定制的治疗方案。何教授和他的同事根据大循环、微循环和组织氧代谢的情况，从概念上将血流动力学不协调分为四种类型。类型 1：复苏后，微循环紊乱（如 CRT、PI、PPV），同时组织代谢指标（如乳酸）明显异常。大循环和微循环脱节的主要原因是局部血流、氧输送（DO2）和细胞缺氧等微循环功能受损。类型 2：复苏后观察到微循环灌注指数异常，但组织氧代谢保持正常。类型 3：在这种类型中，细胞氧代谢与微循环灌注分离。虽然大循环和微循环灌注在复苏后得到恢复，但细胞氧利用功能障碍会导致持续的代谢异常。类型 4：复苏后同时存在微循环障碍和细胞氧利用问题，导致微循环和组织代谢异常。正如他们所指出的，这种理论上的分类给临床实践带来了挑战，尤其是 区分 1 型和 4 型。这一概念框架对于推进临床对血流动力学不一致调的理解具有重要意义，它强调了血流动力学不一致是一种具有多种表型的异质性病症。
根据对微循环的直接观察，Ince 提出血流动力学一致性的丧失包括四种主要类型的微循环改变，这些改变无法通过简单地监测大循环来检测。类型 1：异质灌注，多见于脓毒症患者，原因是灌注的毛细血管旁有阻塞，导致组织细胞氧合不均，这与患者的预后有关。血流的异质性被认为是由于微血栓阻塞以及氮氧化物和氧化应激等因素导致的血管张力调节受损造成的。这种类型被认为需要抗炎或血管扩张剂来促进血流。类型 2：血液稀释，导致充满红细胞的毛细血管减少，导致氧气输送不足。在临床上，这种情况主要出现在接受心脏手术的患者身上。事实证明，在这些手术过程中输注红细胞以将血红蛋白水平从 7.1 克/分升提高到 8.5 克/分升，可增强微循环中毛细血管的功能性密度。类型 3：微循环红细胞流动停滞，由血管过度收缩或静脉充血引起。这种情况主要出现在接受血管收缩药物治疗的患者或因过度液体复苏导致中心静脉压（CVP）升高的患者身上。类型 4：微循环改变与内皮破坏导致的组织水肿有关。对于这类患者，基于全身血流动力学变量的液体复苏并不能改善微循环，反而会加重酸中毒和组织水肿。相反，实验证明，在体外复苏的啮齿动物模型中，抑制内皮通透性可以增强微循环。总之，尽管分类方法各不相同，但越来越多的研究人员承认血流动力学不一致是一种异质性疾病。根据微循环的不同表现，利用 HVMs 区分血流动力学不协调表型的可视化技术具有巨大的应用潜力。在临床实践中，HVM 的主要观察窗口是舌下微循环，但它也有局限性。它主要反映局部血流，可能无法准确显示全身微循环。运动伪影、图像质量和操作者的可变性也会影响准确性，因此仅用这种方法识别血流动力学不一致的表型具有挑战性。因此，一种合理的方法是将病理生理学、临床症状、大循环血流动力学参数、组织代谢指标、生物标记物和微循环监测结果结合起来，为临床识别血流动力学不一致表型提供更多信息，从而提高临床可操作性。根据本文前面介绍的导致血流动力学不一致的五种病理生理机制，我们可以从多模态监测的角度回顾现有的研究证据（图 1），总结与血流动力学不一致相关的不同表型的临床特征。图 1. 通过多模态监测确定血流动力学不一致的休克患者微循环障碍的具体表型。患者的临床特征、全身血液动力学参数、超声波检查、生化指标和微循环需要综合判断。PEEP，呼气末正压；HR，心率；ABP，动脉血压；CVP，中心静脉压；PAOP，肺动脉嵌压；CO，心输出量；SVV，每搏量变化；SVRI，全身血管阻力指数；EVLW，血管外肺水；PVPI，肺血管通透性指数；GEVD，整体舒张末期容积；SBRI，鼻烟窝阻力指数；VexUS，静脉淤血超声；MFI，微循环血流指数；PPV，灌注血管比例；TVD，总血管密度；PVD，灌注血管密度；RBC，红细胞；PBR，灌注边界区域；Hb，血红蛋白。造成这种表型的原因是静脉充血。这种类型常见于右心室功能障碍、液体超负荷、高腹压或呼气末正压（PEEP）较高的机械通气患者。这种类型的患者可能表现为中心静脉压（CVP）升高或超声检查结果提示静脉充血。舌下微循环成像显示微循环严重恶化，MFI 下降，红细胞严重淤积，静脉严重充血和扩张（视频 S1）。在 Ince 教授的分类框架中，舌下微循环的这种变化属于第 3 类情况，即静脉压升高导致的微循环功能障碍。先前的研究发现，中心静脉压超过 12 mmHg 会导致毛细血管后压升高，从而减少微循环灌注。因此，此类患者可通过减少容量负荷、改善心功能、降低 PEPP、降低腹内压或其他消除静脉充血的方法进行有效治疗。这种表型的特点是内皮功能障碍导致血管通透性增加，从而导致血管内液体外渗和组织水肿。常见于严重烧伤和脓毒性休克患者。患者通常会出现毛细血管渗漏综合征，包括血管内液体流失、低蛋白血症、全身水肿、肺水肿、肠道水肿和其他相关症状。这些患者通常需要持续的液体正平衡来维持血流动力学，因为实现常规复苏目标可能对 CVP 具有挑战性。通过经肺热稀释（TPTD）测量的肺血管通透性指数（PVPI）可帮助评估局部肺血管通透性。PVPI 超过 3 表明肺血管通透性增加。血管生成素-2、辛迪加-1 和硫酸肝素等血清学标记物水平升高表明内皮损伤。此外，血管渗漏指数的增加与死亡风险呈正相关。 通过 SDF 成像，观察到 TVD 下降，灌注边界区 (PBR) 增加，表明糖萼厚度减少（视频 S2）。在这些患者身上观察到的微循环变化符合 Ince 提出的 4 型改变。具有这种表型的患者可能会从限制性液体复苏、白蛋白输注、磷酸二酯酶-4 (PDE-4) 抑制剂、维生素 C 和其他保护内皮的治疗中获益。此外，血浆置换（PE）和新鲜冰冻血浆（FFP）已被证明可减少休克患者的糖萼、内皮损伤以及内皮通透性。因此，这些治疗方案对于具有这种临床表型的患者可能具有很大的潜力。![]()
这种表型的病理生理机制是血管运动过度反应和过度血管收缩，交感神经活动增强和血管活性药物使用不当都会诱发血管运动过度反应和过度血管收缩。尽管血压或高血压正常，但患者也会出现休克症状，包括组织灌注不足和酸中毒。超声多普勒测量的鼻烟窝阻力指数（SBRI）或 TPTD 测量的全身血管阻力可显示外周血管阻力升高。微循环的特点是功能性和结构性毛细血管密度下降（视频 S3）。微循环的这种变化与 Ince 确定的另一种 3 型改变相对应，即动脉血管阻力增加导致的微循环障碍。据报道，加压药物可能会使某些患者的微循环恶化。动物实验表明，右美托咪定是一种具有抗交感活性的镇静剂，可改善脓毒性休克患者的微循环血流。因此，这些患者可能需要使用经过精心优化的血管收缩剂或结合使用抗交感神经和血管扩张剂进行治疗。![]()
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第四种临床表型的机制是内皮细胞转化为促凝/促炎状态，同时糖萼被破坏，最终导致微循环中的微血栓形成，阻断血流。患者会出现炎症激活迹象，包括 C 反应蛋白、降钙素原和白细胞介素-6 水平升高。血样中的白细胞计数也可能明显增加，血小板下降。血浆中的生物标志物，如血栓调节蛋白、透明质酸和辛迪加-1 均升高，表明内皮细胞活化和糖萼受损。纤维蛋白/纤维蛋白原降解产物、Ddimer、凝血酶-抗凝血酶复合物和其他生物标记物，以及血栓弹性成像可表明凝血和纤维蛋白溶解失衡 . 微循环评估显示血流紊乱和类似因斯1型改变的异质性表现。毛细血管-毛细血管后静脉单位内的微循环白细胞明显增加，充盈缺损表明了这一点。此外，红细胞微聚集的出现表明毛细血管内发生了红细胞凝集（视频 S4）。表现出这种表型的患者可能会从肝素、蛋白 C 和血栓调节蛋白等抗凝疗法以及抗血小板疗法中获益。此外，使用糖皮质激素、抗 IL-6 受体抗体和血液灌流也有助于减轻炎症反应。输注白蛋白和维生素 C 以保护血管内皮和糖萼，也会产生有益的影响。休克患者的第五种表型主要归因于血管运动低反应性和血管麻痹，可表现为各种晚期休克状态，如脓毒性休克、心源性休克、出血性休克和过敏性休克。如果没有使用血管收缩剂治疗，SBRI 或 TPTD 监测结果将显示患者外周血管阻力明显下降。优化全身血液动力学后，患者的心脏指数通常会超过 2.3 升/分钟/平方米，或中心静脉血氧饱和度超过 70%，同时中心静脉压超过 8 毫米汞柱，平均动脉压介于 55 至 70 mmHg之间。患者需要使用大剂量的血管加压药，去甲肾上腺素的剂量通常超过 0.2 μg/kg/min，或使用同等剂量的其他血管加压药。在严重的情况下，患者可能会对血管收缩药失去反应，最终因难治性低血压而死亡。在血管扩张的病例中，这些患者的微循环通常显示出正常的 TVD 和正常或在大剂量血管收缩剂作用下增加的血流速度（视频 S5）。治疗可能需要使用各种血管加压药，如血管紧张素 II 和血管加压素，以维持微循环灌注。此外，亚甲蓝和羟钴胺等药物可恢复血管对血管加压剂的敏感性，可能对这些患者有益。![]()
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总之，随着 HMVs 应用的推广，越来越多的证据支持 Ince 提出的分类框架。在此基础上，如果将微循环的特征与其他临床指标结合起来进行多模态监测，将有助于在临床实践中进一步完善对血流动力学不一致患者的识别。因此，基于上述证据，我们认为血流动力学不协调至少有五种重要的临床表型。为了便于记忆和理解，我们根据其病理生理机制将这五种临床表型命名为：瘀滞（S）、渗漏（L）、闭塞（O）、阻塞（O）和麻痹（P）。它们统称为 SLOOP 表型的概念框架（表 1）。然而，Ince 提出的第二种类型，即由血液稀释引起的微循环障碍，也已被正式临床观察到。这种改变是由贫血引起的，通过常规血液检查很容易发现。在恢复大循环的过程中，通常会通过输血来纠正。因此，我们没有将其纳入我们的框架。需要强调的是，本分类框架只是对现有证据的总结，随着临床医生对其认识的加深，未来可能会提出新的临床表型来完善我们的框架。不同原因导致的休克都会出现血流动力学不一致。不同病因或不同阶段引起的休克血流动力学不一致的病理生理机制并不相同，因此上述五种临床表型可出现在不同类型的休克或休克的不同阶段。这五种表型是相互关联的，而不是相互孤立的。交感神经兴奋是休克早期的最初代偿反应，可能导致皮肤和肠道等组织出现闭塞表型。如果休克得不到纠正，交感神经兴奋会促进内皮损伤，组织微循环可能从闭塞表型演变为渗漏或瘫痪表型。在治疗血流动力学不协调时，不恰当的治疗（如过度液体复苏）可能会导致瘀血表型。如果渗漏和其他表型得不到有效或适当的治疗，它们会加剧微循环内皮损伤，最终导致微循环中的血流停滞和微血栓形成。这种恶化会导致微循环出现阻塞表型。因此，及时发现并迅速纠正休克，同时保护微循环内皮功能，对于防止血流动力学不协调的发生和发展至关重要。目前，关于休克患者全身血流动力学的复苏策略已达成广泛共识。但真正的挑战在于那些在优化大循环后仍无法从休克中恢复的患者。未来，休克的治疗将涉及大循环、微循环和细胞代谢，包括氧气输送和利用的全过程（图 2）。我们可以首先根据混合静脉血氧饱和度（SVO2）、动静脉二氧化碳梯度（P（v-a）CO2）、CO 等指标优化大循环。如果患者的休克情况无法改善，则表明患者出现了血流动力学不协调。此时，应结合各种指标确定患者血流动力学不协调的临床表型。我们的 SLOOP 概念框架可为临床医生识别血流动力学不协调提供参考。根据每种临床表型的病理生理机制，应采取精确的治疗方法。值得注意的是，线粒体功能障碍被认为是亚细胞结构休克的普遍特征。复苏后，虽然大循环和微循环可确保组织的氧供，但线粒体功能障碍可能会影响组织的氧利用，给逆转休克带来挑战。因此，随着技术的进步，线粒体功能障碍的治疗也将越来越多地纳入休克复苏的整体管理中，这在其他综述中有详细论述。图 2. 休克患者治疗算法建议。首先，根据大循环的监测参数，优化全身血液动力学，确保患者有足够的心输出量和血容量。需要注意纠正贫血和低氧血症，使大循环为微循环提供充足的血流量和氧气。如果患者的休克情况没有改善，则说明血液动力学不协调。此时，可通过多模态监测确定血流动力学不协调的表型，然后采取个性化治疗手段，恢复大循环和微循环的一致性。随着技术的进步，未来针对亚细胞结构损伤引起的氧利用障碍的监测和治疗方法可能会得到普及。CO，心输出量；SV，每搏量；SVV，每搏量变化；PAOP，肺动脉阻塞压；PLR，被动抬腿；PEEP，呼气末正压；PDE-4，磷酸二酯酶-4；PE，血浆置换；FFP，新鲜冰冻血浆。休克微循环直接评估（DAMIS）试验的最新结果表明，以微循环为导向的复苏并不能改善休克患者的预后。其中一个可能的原因是，研究对象包括血流动力学不一致的患者，这影响了治疗反应。目前，还缺乏研究证据来评估基于临床表型的治疗方案的有效性。不过，正如我们前面提到的，根据导致血流动力学不协调的不同病理生理机制，许多治疗方法都显示出潜在的应用价值。未来，我们需要对这些治疗方案进行进一步评估，以确定休克患者是否存在血流动力学不一致的特定表型。自 20 世纪 70 年代以来，Swan-Ganz 导管一直用于优化大循环的复苏。现在，我们对休克的认识已转向微循环，这就好比单桅帆船驶入新的海洋。血流显像仪提供的直观信息支持对血流动力学不一致的表型识别。但对微循环的定量测量，如 PVD 和 PPV，仍然缺乏公认的临床参考。虽然以前发表的一些数据可以提供一些线索，但每种表型的适当参考值仍有待确定。因此，SLOOP 框架只是对血流动力学不一致的不同临床表型的定性描述。舌下微循环虽然是一个有价值的监测窗口，但可能并不能完全代表其他组织的微循环。未来利用多个窗口进行监测可能会更全面地了解特定组织的微循环表型。休克患者的血流动力学不一致涉及多种病理生理学机制，导致多种表型。为了加深我们对这些表型的了解，已经提出了一些分类框架。目前的证据支持存在与血流动力学不一致相关的多种临床表型。通过将病理生理学机制与多模态监测技术相结合，我们可以将这些临床表型特征总结归类为一个名为 SLOOP 的新框架。未来的研究重点应该是根据血流动力学不一致的不同表型来调整治疗方法。![]()
