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中性粒细胞减少症的诊断与治疗

[摘要]中性粒细胞减少症(NP)是各种原因导致中性粒细胞绝对值低于正常水平下限的一组疾病。其病因包括病毒感染、药物诱导、免疫性、先天性等。NP的诊断基于中性粒细胞绝对值，国内的诊断标准为<2×109/L,而国外倾向于<1.5×109/L。其病因诊断较为困难，依赖于多项检查。NP首要的治疗原则是积极治疗原发病，感染的防治、升高白细胞治疗等对缓解症状有利。一些新的治疗方法也为NP治疗提供了新的思路。

中性粒细胞减少症(NP)是各种原因导致中性粒细胞绝对值(ANC)低于正常水平下限的一组疾病。ANC的正常范围因年龄和种族而略有差异，国外标准认为成人正常低限为1.5×109/L，而国内倾向于将2×109/L作为下限。NP的严重程度根据ANC减少程度分为轻度(ANC≥1.0×109/L)、中度(1.0×109/L≤ANC≤0.5×109/L)和重度(ANC≤0.5×109/L)，重度ANC减少又称为中性粒细胞缺乏。目前NP尚无统一分类标准，根据ANC减少的持续时间，以3个月为界可分为急性NP和慢性NP，急性NP的病因主要是药物诱导和病毒感染，而慢性NP则包括先天性、免疫性等。临床上判断NP的病因可为进一步治疗提供参考。本文对NP的病因分类、诊断及治疗方面加以综述，以期为临床诊疗及相关研究提供一定参考。

一、NP的病因分类

1.急性NP

(1)药物诱导NP(DINP)：DINP在临床上较为常见，多种药物均可发生，最常见的为化疗药物。一项研究纳入203例确诊的DINP(不包括化疗药物)患者，发现最常见的致病药物为抗生素(49.3%)，其次是抗甲状腺药和抗癫痫药。近年来，研究发现某些生物制剂也会引起NP，如肿瘤坏死因子抑制剂、IL-6抑制剂等，但由于此类药物应用于自身免疫性疾病，疾病本身可能有中性粒细胞减少的表现，因此诊断较为困难。目前关于DINP的发生机制主要有两种假说，药物本身或药物的代谢产物抑制骨髓造血和药物致使机体产生超敏反应。后者是目前认为引起DINP主要的机制。

(2)病毒感染致NP：病毒感染致中性粒细胞减少通常与急性病毒血症相关。常见的如EB病毒、HIV、巨细胞病毒等。一般持续1～2周可自行恢复。

2.慢性NP

(1)先天性NP(CN)：CN是一组由于遗传缺陷引起的以慢性中性粒细胞减少为特征的遗传异质性疾病，部分还会影响其他器官系统，常在婴幼儿时期发病。CN包括重型先天性NP(SCN)、周期性NP(CyN)及某些特殊的综合征。目前已经发现48个基因突变与CN相关。SCN以ANC重度减少(6个月内3次不同时间测定ANC均<0.5×109/L)、出生后即出现反复严重感染为特征。SCN因突变基因不同，其遗传方式存在差异，ELANE是最常见的致病基因，占50%～60%。SCN在粒细胞集落刺激因子(G-CSF)治疗过程中约20%有向骨髓增生异常综合征(MDS)及急性髓系白血病(AML)转化风险，因此也被认为是白血病前期状态，其主要机制是出现RUNX1及CSF3R的协同突变。CyN表现为周期性出现中性粒细胞减少及感染症状，通常以21天为1个周期，每次持续3～5天，其主要机制也是ELANE基因突变。此外如Shwachman-Diamond综合征、WHIM综合征等除了中性粒细胞减少外，还有其他系统的临床表现。

(2)免疫性NP(AIN)：AIN是由于体内存在针对中性粒细胞特异性抗原的抗体导致中性粒细胞过度破坏的一组疾病。该病的发病年龄跨度较大，可从新生儿到老年人。AIN包括新生儿同种AIN、原发性AIN及继发性AIN。新生儿同种AIN的发生类似于新生儿ABO溶血。原发性AIN以婴幼儿常见，男女比例相近，通常是良性病程，一般在3～5岁自行消退，平均持续时间约为17个月，其发病机制目前尚不清楚。继发性AIN则好发于成年人，以女性常见，且不易自行缓解，常继发于自身免疫性疾病和血液系统疾病。这些疾病继发NP的同时常常伴有血小板和(或)红细胞的减少。目前认为，继发性AIN的发生不仅与患者体内存在抗中性粒细胞抗体相关，还与其基础疾病激活补体系统等有关，但具体的机制仍在研究中。

(3)肿瘤性疾病：急性白血病、MDS、淋巴细胞增殖性疾病等血液系统肿瘤及实体瘤骨转移也会表现为单纯中性粒细胞减少，但多数情况下常表现为全血细胞减少。

(4)慢性良性NP(CBN)：CBN亦称为慢性特发性NP，用于描述无明确病因的慢性中性粒细胞减少。其发病机制目前不明，仅作为一个排除性诊断。

二、NP的诊断

NP的病因诊断不仅依赖于全面的病史资料，更依赖于多种实验室检查。

1.病史

详细的病史是评估NP的重要资料，患者既往有无反复的中性粒细胞减少、家族中有无类似患者、近期有无用药史等均可为判断NP的病因提供参考。

2.实验室检查

(1)血常规：为确定NP持续时间，目前建议多次进行血常规检查。反复的血常规检查不仅有助于排除实验室误差，更有助于区分慢性NP和急性NP，另外对诊断CyN亦有意义。

(2)骨髓检查：对所有病因不明的NP均应行骨髓检查(包括骨髓涂片、细胞遗传学、流式细胞和骨髓活检等)，明确有无异常增生、细胞遗传学异常等。通过骨髓检查首先可排除AML、MDS等肿瘤性疾病。此外，通过观察骨髓象的增生情况可判断NP主要发生在粒系分化发育的哪一阶段。如CN通常由于成熟障碍，骨髓象呈现较多的早幼粒细胞而成熟粒细胞较少；AIN由于外周血中性粒细胞破坏增加，骨髓象可表现为代偿性增生活跃；DINP由于药物抑制骨髓造血，则表现为增生减低。

(3)抗中性粒细胞抗体检测：抗中性粒细胞抗体检测是诊断AIN的重要依据，目前用于抗体检测的方法主要有：粒细胞凝集试验(GAT)、粒细胞免疫荧光试验(GIFT)和单克隆抗体免疫固定粒细胞抗原法(MAIGA)。不同的检测方法均存在一定的局限性，GIFT相较于GAT灵敏，但耗时长且费用高，MAIGA的特异性较强，但其不仅耗时且敏感性不如GIFT。近年来，新的检测方法如重组抗原酶联免疫法、转染细胞系法等有效性和商业性均有待证实。目前GAT联合GIFT仍是检测粒细胞抗体的最佳方法。

(4)基因检测：目前二代测序技术由于通量大、价格适宜已在临床上广泛开展，全外显子测序也在不断发展中，均为CN的诊断提供了巨大的帮助。

总之，临床上对NP患者应开展针对性的检查，图1列出了简要的诊断流程，为NP的病因诊断提供了一定的参考。

三、NP的治疗

ANC轻度降低且无临床症状者一般不需治疗，当ANC重度降低尤其是<0.2×109/L或患者出现感染症状时，应采取积极的治疗措施。NP基本的治疗策略为积极治疗原发病、感染的防治、升高白细胞治疗等。CN可采用造血干细胞移植(HSCT)及一些新的治疗方法。

1．升高白细胞治疗

(1)G-CSF：G-CSF在NP治疗中的疗效已得到公认，可使患者的预后和生存质量得到极大改善。临床上采用的G-CSF制剂有2种：重组人粒细胞集落刺激因子(rhG-CSF)和聚乙二醇化重组人粒细胞集落刺激因子(PEG-rhG-CSF)。rhG-CSF用于NP的剂量为：2～5 μg/kg，每日1次皮下或静脉注射，可根据ANC水平调整剂量。PEG-rhG-CSF的半衰期明显延长(约15～80 h)，目前主要应用于化疗后NP患者，推荐每个化疗周期皮下注射6 mg或100 μg/kg，但对其他类型NP尚无推荐用法。不少研究者对短效及长效G-CSF的疗效进行比较，两者之间无明显差异，但长效制剂克服了每天注射的缺点，患者的依从性大大提高。

(2)IL-19：骨细胞是重要的造血调节因子，其产生的IL-19可刺激中性粒细胞的形成，但具体机制仍在研究中。最新的研究表明在小鼠模型中，IL-19可成功逆转放化疗、药物所致NP，且较G-CSF更有效。IL-19目前仍处于临床前研究阶段，但其有望成为治疗NP的新选择。

2.感染的防治

中国中性粒细胞缺乏伴发热患者抗菌药物临床应用指南(2020年版)对发热的定义为单次口腔温度≥38.3 ℃(腋温≥38.0 ℃)或口腔温度≥38.0 ℃(腋温≥37.7 ℃)持续超过1 h，并指出对该类患者首先需进行危险分层和耐药评估，低危者可口服用药，而高危者应立即经验性静脉给予广谱抗生素，且必须覆盖铜绿假单胞菌和其他严重革兰阴性杆菌。高危者经广谱抗生素治疗4～7天无效者，应考虑经验性抗真菌治疗。抗生素的停药标准为：病原菌不明者ANC≥0.5×109/L且已无发热48 h或ANC≤0.5×109/L且无发热7天者；病原菌明确者应取决于特定的微生物和感染部位。对低危者目前不推荐预防性抗感染治疗，高危者可口服氟喹诺酮类预防性抗感染治疗。

图1 NP的病因诊断流程图

3.粒细胞输注(GTX)

GTX的适应证为G-CSF及抗生素治疗无效且伴有不可控感染的重度NP患者，但其在临床上的应用仍受诸多限制。国内外对其疗效仍存在争论，虽然有较多回顾性研究认为有效，但缺乏随机对照研究的支持。一项多中心随机对照研究纳入114例患者，随机分成试验组(抗生素+GTX)及对照组(抗生素)，经过42天治疗后两组抗感染的成功率无统计学差异(42%比43%,P>0.99)。

4.HSCT

HSCT适用于G-CSF无效或可能进展为AML/MDS的CN患者,也是目前这两类患者唯一可选择的治疗方法。前者在行HSCT后，患者ANC可恢复正常且不再依赖G-CSF，但何时为移植最佳时机仍不明确。后者在行HSCT后生存率极大提高，欧洲血液及骨髓移植学会的一项研究结果显示，移植后患者3年总生存率为82%，无事件生存率为71%，因此CN患者一旦发现CSF3R基因突变应考虑行HSCT。

5.新的治疗方法

靶向药物和基因治疗为CN提供了新的治疗方法。中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂可使ELANE基因突变所致CyN和SCN的早幼粒细胞分化为成熟中性粒细胞。CRISPR-Cas9系统是基因编辑系统，可敲除CN患者造血干细胞(HSPC)突变的ELANE基因，然后对纠正后的HSPC行自体移植，相关研究结果证实这可能比G-CSF或异基因HSCT具有更好的疗效。基于逆转录病毒载体对HAX1突变基因进行治疗同样具有治疗潜能。此外，相关研究结果发现维生素B3可以在体外诱导SCN患者多能干细胞(iPSC)向中性粒细胞分化，使中性粒细胞的数量增加至健康对照者相当的水平。维生素B3与G-CSF有协同作用，有研究对CN患者加用维生素B3，结果显示不仅能加强G-CSF的升WBC效果且能减少G-SCF的使用剂量，且对G-SCF无反应者使用维生素B3仍有效，其有望防止G-SCF治疗过程中CSF3R和(或)RUNX1突变或白血病的发生。

四、小结

NP在临床上易被医生忽视，这与当前NP尚无统一分类标准及NP的病因诊断较为复杂有关。最新的一些诊断技术尤其是基因检测技术为NP的病因诊断提供了巨大帮助，使得不少既往病因不明的慢性NP患者得以确诊。急性NP往往在祛除病因后可以缓解，但慢性NP的治疗是一个长期的过程。随着G-CSF应用及更多强效广谱抗生素的发现，患者的预后得到了极大的提高。CN的治疗是临床一大难题，随着新的靶向药物及基因治疗方法的发现，为CN患者的治疗提供了新的思路，但这些治疗方法尚处于临床前或临床研究阶段，仍需更多的随机对照试验加以验证。