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非阻塞性缺血性冠状动脉疾病的研究进展
[摘要]非阻塞性缺血性冠状动脉疾病(INOCA)是指具有可疑缺血相关症状，但经冠状动脉造影检查未发现阻塞性冠状动脉狭窄(狭窄程度≥50%)的一类疾病。在不同研究中，INOCA的患病率差异较大，且在不同性别中患病率也相差较大。INOCA的发病机制主要包括冠状动脉微血管功能障碍、心外膜冠状动脉痉挛及冠状动脉粥样硬化斑块形成等。由于冠状动脉造影显示血管狭窄程度<50%，使得大量患者缺少疾病诊断及相应的治疗措施。本文将对其定义及流行病学发病机制、诊断方法及治疗等方面的研究进展进行综述。
长期以来，人们认为在心绞痛患者中，冠状动脉造影或冠状动脉CT血管造影(CTA)显示正常或冠状动脉狭窄程度<50%属于低危人群，预后良好。然而近年来的研究否认了这一观点。对有心绞痛(胸痛)或心血管高危因素患者行冠状动脉造影或冠状动脉CTA检查发现，部分患者冠状动脉狭窄程度<50%但仍出现心肌缺血或梗死的症状、体征、心电图改变及心肌酶学升高等异常指标，依然会发生主要不良心血管事件(MACE)。目前，将此类患者归属于非阻塞性缺血性冠状动脉疾病(INOCA)。
一、INOCA的定义及流行病学
2020年发布的《欧洲非阻塞性冠状动脉缺血疾病专家共识》对INOCA进行了定义：指具有可疑缺血相关症状，但经冠状动脉造影检查未发现阻塞性冠状动脉狭窄(狭窄程度≥50%)的一类疾病[1]。临床上，该类患者较为常见，但我国目前还未有相关指南或文献对其患病率、诊断、治疗等方面进行系统指导。根据美国退伍军人管理局心血管评估报告和跟踪系统(VA-CART)、国家心脏数据注册中心(NCDR)和女性缺血综合征评估(WISE)数据库对男女患者的总体估计，至少有300万～400万美国公民患有稳定的INOCA[2]。与阻塞性冠心病患者相比，INOCA患者的心绞痛程度相似，但生活质量下降[3]。美国一项大型多中心研究显示，在因疑似心绞痛和(或)运动负荷心电图及多巴酚丁胺负荷超声心动图阳性而选择行冠状动造影的患者中，近39%患有INOCA，且女性患者比例(50%～70%)更高，而男性患者的比例(30%～50%)相对较低[4]。在一项纳入13 695例受试者的研究中，INOCA女性患者第1年MACE的发生率是男性的3倍，比冠状动脉正常的女性高2.55倍。且在所有接受冠状动脉造影的急性心肌梗死(AMI)患者中，非阻塞性心肌梗死(MINOCA)的发生率为5%～6%[5]。
二、INOCA的发病机制
1.冠状动脉微血管功能障碍：冠状动脉微循环在调节冠状动脉血流量以响应心脏氧需求方面起重要作用，这一机制的损害被定义为冠状动脉微循环功能障碍(CMD)，增加了MACE的风险。与男性相比，CMD发生明显更倾向女性患者，女性与男性患者比例为1.21∶1[6]。冠状动脉微血管的结构异常主要与心肌内小动脉向内重构引起的管腔狭窄、微血管密度减小及动脉粥样硬化斑块破裂后或冠状动脉介入治疗期间的微栓塞有关。管腔的重塑主要是由于平滑肌细胞增生引起的管腔内侧壁增厚及周围血管的纤维化[7-8]。冠状动脉血管运动功能障碍的机制可能是内皮依赖性或非内皮依赖性。内皮依赖性功能障碍是内皮衍生的舒张因子[如一氧化氮(NO)]和收缩因子(如内皮素)之间失衡的结果。在正常运动等生理刺激下，内皮细胞通过局部释放血管扩张因子，特别是NO来调节冠状动脉适当扩张[9]。此外NO还通过抑制纤维化、血小板聚集和凋亡及促进血管生成等抗炎特性来保护血管内皮的完整性。然而，炎症反应降低了NO的生物利用度，导致内皮依赖性和非内皮依赖性冠状动脉微血管运动功能受损[10]。其中，高C反应蛋白(CRP)水平被认为是炎症介导的产生内皮功能障碍的因素[11]。生理性流动血液对血管内皮细胞表面施加机械摩擦的切向分量(WSS)促进内皮屏障抗炎特性的维持，而低WSS通过减少内皮NO的产生来诱导炎症和动脉粥样硬化形成[12-13]。改善女性心绞痛和微血管疾病的诊断和治疗(iPower)研究及WISE研究结果均发现,年龄、糖尿病、高血压及血脂异常均与CMD受损有关[1]。除此之外，植物神经系统也参与调节动脉张力，当冠状动脉循环受到动脉粥样硬化性内皮功能障碍的损害时，α1-肾上腺素能介导的血管收缩变得更加强烈，不仅减少血流量，并可能导致心肌缺血[14]。
2.心外膜冠状动脉痉挛(CAS)：CAS也是冠状动脉造影显示非阻塞患者发生心绞痛性胸痛的原因之一。据估计，约50%的心绞痛患者会发生CAS，而在急性冠脉综合征(ACS)患者中的发生率约为57%[15]。血管平滑肌细胞(VSMC)的高反应性和内皮功能障碍可能是CAS的主要原因。血管平滑肌的收缩和舒张通过各种刺激参与细胞内肌球蛋白轻链(MLC)的磷酸化和去磷酸化途径实现。理论上讲，参与血管平滑肌收缩调控的所有信号转导环节的功能障碍均可能导致血管平滑肌的高反应性，但研究发现VSMC内Rho激酶表达的上调与CAS的发病密切相关[16]。CAS动物模型研究结果显示，Rho激酶的表达在CAS节段出现上调，且Rho激酶抑制剂法舒地尔可剂量依赖性地预防冠状动脉过度收缩。Rho激酶可能通过使肌球蛋白结合亚单位磷酸化并抑制MLC磷酸酶进而诱导VSMC过度收缩[17-18]。NO和内皮素-1参与了内皮功能障碍介导的CAS的发病机制。NO的生物利用度受损在心外膜冠状动脉内皮功能障碍中起重要作用，而在微血管层面，内皮衍生超级化因子(EDHF)则起到了更大的作用。既往研究表明，内皮素(ET)-1不仅来源于内皮，在巨噬细胞和VSMC内也有表达，且心外膜冠状动脉痉挛激发试验阳性患者的冠状静脉窦内ET-1水平较高[16]。除此之外，自主神经系统反应改变、慢性炎症、氧化应激、动脉粥样硬化、血栓形成及遗传等因素也与CAS相关[19]。
3.冠状动脉粥样硬化斑块:冠状动脉粥样硬化斑块是造成INOCA的一项重要原因，而斑块破裂则是INOCA患者发生心肌梗死的重要原因，其他原因还包括斑块侵蚀和钙化结节。动脉粥样硬化是一种慢性炎症损害的过程,斑块破裂主要是指易损斑块的破裂，病理学上,易损斑块最常表现为薄纤维帽粥样斑块(TCFA),斑块纤维帽厚度常<65 μm,斑块坏死核心约占斑块总面积的23%,斑块内VSMC稀少,并伴有大量巨噬细胞浸润,被认为是斑块破裂的前体。既往研究发现，巨噬细胞分泌的一些蛋白酶(金属蛋白酶)能降解细胞外基质,是使纤维帽变薄断裂的重要因素[20]。一项多变量分析研究结果表明，INOCA患者每增加1个非阻塞性斑块，其死亡风险增加6%[21]。因此，早期识别易损斑块并对其进行干预可能对患者的预后影响较大。冠状动脉血栓自发性再通(SRCT)是一种较少见的表现，具有非特异性的血管造影特征：在同1个病例中可同时出现假性夹层和编制性填充缺损合并假性夹层填充缺损[22]。自发性溶栓这一机制能够解释部分发生MINOCA患者冠状动脉造影结果显示狭窄程度<50%的现象。斑块侵蚀的发病机制目前尚不清楚，潜在机制包括局部血流动力学紊乱、Toll样受体2表达上调、血小板活化、内皮剥脱及随后的闭塞性血栓形成等。光学相干断层扫描(OCT)结果显示病变部位无纤维帽断裂提示诊断斑块侵蚀，特别是当有白色血栓或内膜表面不光滑时[23]。
三、INOCA的诊断方法
目前尚缺乏在人体中直接观察冠状动脉微循环结构的方法。因此，现有的评估方法依赖于一些检查的参数。
1.侵入性方法：侵入性检查方法是诊断INOCA的主要方法。在评估冠状动脉微血管功能时，检测到微血管功能障碍主要包括以下两个机制：
(1)内皮非依赖性微血管舒张功能受损：主要指标包括冠状动脉血流储备(CFR)、冠状动脉血流储备分数(FFR)及微血管阻力指数(IMR)。在高FFR(>0.80)的患者中，CFR<2.0或IMR≥25均提示微血管功能障碍。近年来的一些研究表明，在不使用腺苷的情况下，静息测量的冠状动脉内压(iFR)具有与FFR相似的诊断准确性。此外，在给予硝酸甘油后，校正的心肌梗死溶栓试验(TIMI)帧数>27(帧频设置为30帧/s)则表明存在静息血流受损的微血管性心绞痛，提示在静息状态下血管阻力增加[24]。
(2)内皮依赖性功能受损：在内皮功能障碍或平滑肌细胞功能受损的情况下，乙酰胆碱会引发反常的小动脉收缩，因而可能会引发心外膜血管和(或)微血管痉挛，并伴有心绞痛症状，伴或不伴心电图改变。OCT结果显示，与冠状动脉正常者相比，CAS患者冠状动脉血管中膜的反应性降低而面积和厚度均增加[25]。
2.非侵入性方法
(1)冠状动脉CTA：其是一种评价稳定型缺血性心脏病和ACS患者冠状动脉疾病的无创性检查方法。在ACS患者中发现大多数罪犯斑块在破裂前被认为是非阻塞性的。高危斑块特征(HRPC)具有对INOCA患者发生心肌梗死风险的预测作用，目前的研究发现正性重构、餐巾环征、低衰减软斑块及点状钙化是具有破裂倾向的高危斑块特征。Hoffman等[26]的研究观察到ACS患者罪犯斑块的重构指数高于ACS和稳定型心绞痛患者的稳定斑块。动脉粥样硬化纤维帽厚度是易损斑块的最佳鉴别特征。在冠状动脉CTA上，认为“餐巾环”是诊断薄纤维帽动脉粥样硬化的征象。在一项纳入895例患者的纵向研究中，有“餐巾环”征斑块的患者未来发生ACS的风险比(HR)为5.55[27]。斑块坏死核大小也被认为是斑块破裂的重要指标，当前认为CT值<30 HU的斑块是富含脂质核心的“软斑块(LAC)”。点状钙化定义为CT值衰减>220 HU和长度<3 mm的钙化斑块。SCOT-HEART研究发现，与无任何高危斑块特征的患者相比，至少含一种高危斑块特征的患者出现冠心病死亡或非致命性心肌梗死复合终点的HR为3.01[28]。有研究观察了具有高危斑块患者5年后发生血管导向综合结局(VOCO)的风险，发现高危斑块的数量与VOCO风险显著相关[29]。冠状动脉CT血流储备分数(CT-FFR)也可用于诊断冠状动脉缺血性狭窄。既往有研究证实CT-FFR较常规冠状动脉CTA有更高的诊断效能[受试者工作特征曲线下面积(AUC)分别为0.81、0.68，P<0.001][30]。另有研究结果显示，CT-FFR对每位患者诊断显著缺血的特异度为79%，明显优于常规冠状动脉CTA检查(34%)，与侵入性冠状动脉造影(83%)相似[31]。
(2)心脏核素显像检查(ECT)：心脏ECT包括核素心肌灌注显像(MPI)和心肌代谢显像两大类。一项MPI与冠状动脉造影相关性的研究发现，MPI提示部分患者仅有轻度心肌缺血或微血管病变，而该类患者冠状动脉造影未见明确冠状动脉及分支血管管腔狭窄[32]。出现此结果的原因考虑为INOCA患者存在冠状动脉微血管功能障碍。在此研究中，冠状动脉造影未显示大血管狭窄，但MPI显示心肌活力降低。体现了MPI对此部分患者的补充诊断作用。
(3)正电子发射断层扫描(PET)：PET是通过定量静息和药源性最大充血时心肌血流量(MBF)无创性评估心肌血流和CFR的检查手段。PET可对INOCA患者的心肌灌注、左心室功能及预后进行综合性评估。在无心外膜血管狭窄的患者中，PET对CMD的评估具有重要意义。
(4)心脏磁共振(CMR)：CMR可用于评估心肌灌注情况。CMR的高分辨率可显示INOCA患者的跨壁心肌血流和冠状动脉微循环障碍。心肌灌注储备指数(MPRI)是一种半定量的方法，用于检测INOCA患者的CMD。与正常女性相比，患有CMD的女性MPRI降低[33]。
四、INOCA的治疗
INOCA目前在临床上尚未有系统化的治疗方案，当前的主流方向是在管理生活方式和控制危险因素的基础上，按照患者心绞痛分层[微血管性心绞痛(MVA)/血管痉挛性心绞痛(VSA)/非心脏源性胸痛]给予抗心绞痛药物治疗。
大多数医疗机构将BMI、腰围(WC)作为肥胖的评判指标，而不同个体的内脏脂肪和皮下脂肪含量不同，可能会导致冠心病患病风险的不同。心外膜脂肪组织(EAT)属于内脏组织的一部分，心脏、冠状动脉几乎均被EAT包围。有研究显示，调整心血管风险因素后，EAT体积增加1倍可使冠状动脉事件的发生风险增加为原来的1.5倍，提示EAT的增加与冠状动脉疾病直接相关，并可预测心血管不良事件[34]。因此，控制高血压、血脂异常、吸烟和糖尿病等传统心血管危险因素是预防动脉粥样硬化进展、降低缺血症状发生频率和强度的主要策略。
对常规抗动脉粥样硬化药物[包括他汀类、阿司匹林、血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)]及常规抗心绞痛药物(包括钙离子拮抗剂、硝酸盐及β受体阻滞剂)的研究经常发现相互矛盾的结果，因此推荐对患者进行心绞痛分层管理治疗。但强调他汀类药物的抗炎特性对CFR降低及血管痉挛患者均有益[1]。对乙酰胆碱试验后有心外膜或微血管痉挛的患者，首先应使用钙离子拮抗剂。对于重度VSA患者，可能需给予异常大剂量的钙离子拮抗剂，甚至非二氢吡啶氢吡啶与二氢吡啶钙阻滞剂的联合用药。长期服用硝酸酯类药物也有较好疗效。对于硝酸酯类药物耐受性差的患者，可尝试钾通道开放剂尼可地尔。在CAS导致ACS的难治性病例中，甚至可选择冠状动脉血管成形术[35]。对于微血管性心绞痛的患者可选择β受体阻滞剂、钙离子拮抗剂或ACEI。雷诺嗪、尼可地尔、伊伐布雷定、曲美他嗪、小剂量抗抑郁药物等也被发现可改善MVA患者的心绞痛症状。Rho激酶抑制剂法舒地尔对降低冠状动脉管壁高反应性的作用还在进一步研究中。但越来越多的证据表明，长效硝酸盐对MVA无效，甚至有害。国外一项研究结果显示，双重抗血小板聚集治疗对MINOCA患者未见明确的有利影响[36]。
