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成人1型糖尿病诊断分型的要点与难点

据国际糖尿病联盟统计，2019年全球约4.63亿人患有糖尿病，预计至2030年将增至5.78亿，至2045年将达到7亿^［ 1 ］。1型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）约占糖尿病总人数的5%，绝对人数不可小觑。我国是世界上T1DM发病率最低的国家之一，发病率约为1.01/10万人年^［ 2 ］，但我国人口基数庞大，T1DM患者仍是一个庞大的群体。最新的流行病学调查研究显示，约2/3的T1DM患者在成人期发病。与儿童起病的T1DM相比，成人T1DM的异质性更大，早期诊断更为困难。

一、T1DM的诊断难点

T1DM的核心病理生理紊乱是胰岛β细胞被破坏导致的胰岛素绝对缺乏。患者需要终身依赖胰岛素维持生命^［ 3 ］。因此，胰岛β细胞破坏所致的胰岛素依赖成为T1DM诊断的“金标准”。但胰岛β细胞仅约占体重的0.002%，寻找胰岛β细胞破坏的特异且敏感的血清标志物较为困难^［ 4 ］。因此临床上常用酮症发生、C肽水平以及胰岛自身抗体状态来评估是否存在胰岛β细胞的破坏。但是这三个指标在临床上仍具有不确定性和个体差异，给T1DM的诊断分型带来困难。

酮症发生提示可能存在胰岛素缺乏，但酮症程度不同，胰岛素缺乏程度有所差异。酮症作为胰岛β细胞破坏的特征表现之一，个体差异大，且与肝脏代谢水平、饮食和运动等多因素相关，研究表明，男性、肥胖也会增大酮症发生概率^［ 5 ］。C肽与胰岛素同源且在胰岛β细胞中等量分泌，由于C肽几乎不被肝脏代谢，在外周循环以恒定的速率清除，且无外源补充量，C肽比胰岛素更适合作为衡量β细胞功能状态的标志物。但C肽水平低并不一定代表胰岛β细胞破坏，β细胞处于“去分化”状态时也会导致C肽测定值偏低^［ 6 ］。其次，多个队列研究表明，C肽水平在T1DM患者中差异很大，这可能与发病年龄分布、性别、T1DM诊断标准和检测方法有关，国际上暂无统一公认的诊断截点^{［ 7 , 8 ］}。在高血糖和其他糖尿病症状出现之前，胰岛自身免疫破坏就可能已经存在数月甚至数年。胰岛自身抗体阳性代表存在自身免疫破坏，但约5%~10%的T1DM患者无法检测到抗体^［ 9 ］，且抗体滴度的高低会直接影响β细胞破坏的进程^［ 10 ］。

因此，T1DM实际上是一种回顾性诊断，在起病初期进行分型诊断有时非常困难。

二、成人T1DM的诊断尤为困难

根据流行病学调查报告，T1DM占青少年糖尿病的80%~90%，被视为一种“儿童青少年疾病”；但是成人T1DM的绝对人数并不少。来自英国的横断面研究结果显示，约有42%的T1DM患者的年龄在31~60岁之间^［ 11 ］。我国针对全人群的流行病学调查也提示，T1DM患者以成人为主，约占总患病人群的2/3^［ 2 ］。尤其值得警惕的是，研究显示，与儿童及青少年相比，成人T1DM的全因死亡率和特定原因死亡率略高，死于肾病的风险是儿童T1DM的15倍^［ 12 ］。这可能与成人T1DM早期容易被误诊误治有关。由于儿童和成人发病具有不同的临床特征，成人患者的发病不典型，多数不以酮症起病，可合并肥胖，早期不依赖胰岛素治疗，胰岛功能下降速度缓慢，可能无自身免疫学证据等，这些特点易与2型糖尿病混淆^［ 13 ］，诊断尤为困难。

三、国内外临床研究中尚缺乏统一的成人T1DM诊断标准

国内外研究中关于T1DM的诊断标准大多集中在儿童和青少年，缺乏针对成人的诊断标准，且标准并不一致。T1D Exchange研究中，T1DM的诊断被分为“肯定是”和“可能是”两种情况。“肯定是”T1DM的患者须符合以下至少1项条件：（1）起病年龄<10岁；（2）胰岛自身抗体［谷氨酸脱羧酶抗体（glutamic acid decarboxylase antibody，GADA）、蛋白酪氨酸磷酸酶自身抗体（islet tyrosine phosphatase 2 antibody，IA2A）、胰岛素自身抗体（insulin autoantibody，IAA）、胰岛细胞抗体（islet cell antibody，ICA）或锌转运蛋白8抗体（Zinc transporter 8 antibody，ZnT8A）］阳性；（3）符合以下至少2条：①起病年龄<40岁；②起病时非肥胖；③有糖尿病酮症酸中毒史；④任意时点血浆C肽低于0.8 ng/ml；⑤在一级亲属（父母、兄弟姐妹或子女）有T1DM家族史。如达不到“肯定是”T1DM的标准，则归入“可能是”T1DM^［ 14 ］。此标准全面考虑了患者的临床特征，敏感性较高，便于早期筛查、诊断和治疗，但未能考虑起病年龄大于40岁者的诊断特征。糖尿病控制与并发症试验（Diabetes Control and Complications Trial，DCCT）的T1DM的诊断标准未限定年龄，更注重胰岛功能水平，将胰岛功能缺失和对胰岛素的终身依赖作为唯一标准，特异性较高，其T1DM诊断限定为：（1）持续使用胰岛素；（2）空腹血浆C肽≤0.2 pmol/ml；（3）刺激后血浆C肽≤0.5 pmol/ml^［ 15 ］。我国T1DM的发病率研究^［ 2 ］中，将T1DM的纳入标准定义为（符合以下2条）：（1）起病年龄在6个月~30岁之间；（2）自起病开始一直使用胰岛素治疗；（3）起病时伴有糖尿病酮症或酮症酸中毒。此标准结合了患者的起病特点和胰岛素功能情况。该标准和上述DCCT中的诊断标准均未纳入自身免疫指标，可能限制了对成人且早期处于非胰岛素依赖阶段患者的诊断敏感性。

中华医学会糖尿病学分会在2012年发布了《中国1型糖尿病诊治指南》，将年轻起病（<20岁）、发病时“三多一少”症状明显或以酮症或酮症酸中毒起病、起病时C肽水平低下并需要胰岛素治疗等临床表现作为诊断T1DM的主要依据，但仍需临床医师综合判断。

由此可见，T1DM的诊断并无统一标准，各个研究采用的标准均具有一定程度的局限性，对于起病年龄>20岁的成人患者的诊断更为困难。目前认为T1DM表现为连续的疾病谱，胰岛功能的减退程度具有异型性，因此临床表型各异，这是T1DM缺乏统一诊断标准，界限难定的主要原因。

四、成人T1DM的诊断要点

成人T1DM的临床表现异质性大，根据病情进展快慢可表现为三种形式：成人隐匿性自身免疫性糖尿病（latent autoimmune diabetes in adult，LADA）、经典T1DM和成人暴发性T1DM。

1. LADA：我国成人T1DM的主要表现形式为LADA。LADA China研究显示，中国大于30岁的糖尿病患者中，T1DM患病率为5%~6%，其中65%表现为LADA^{［ 16 , 17 ］}。与经典的T1DM相比，LADA具有更轻的遗传倾向和自身免疫反应以及诊断初期不依赖胰岛素治疗的特点。2005年，国际糖尿病免疫学会提出了LADA的三个主要诊断标准：（1）成人发病年龄（>30岁）；（2）检测到任何一种胰岛自身抗体；（3）诊断后至少6个月不依赖胰岛素治疗^［ 18 ］。LADA初期的临床症状与2型糖尿病相似，因此胰岛自身抗体筛查是LADA诊断的主要手段。LADA患者GADA效价以180 U/ml为界，呈双峰分布^［ 17 ］。GADA滴度较高的患者自身免疫破坏更严重，胰岛β细胞功能更差，糖化血红蛋白水平较高，体重指数（body mass index，BMI）较低，代谢综合征患病率较低^{［ 19 , 20 ］}，并且GADA滴度可预测胰岛β细胞功能受损趋势。一项为期8年的前瞻性队列研究在随访期结束后显示，低GADA滴度组93.8%的患者保留了β细胞功能，而高GADA滴度组只有30.5%的患者保留了β细胞功能，GADA滴度在LADA患者中是β细胞功能衰竭进展的最有价值的指标^［ 10 ］。低GADA滴度的患者在未来8年内进展为胰岛素依赖的概率很低，因此更推荐将高GADA滴度作为诊断标准。理论上，对于所有2型糖尿病患者进行抗体检测无疑是最准确的办法，但花费较高。为了辨别出更有可能具有胰岛自身抗体的LADA患者，研究发现以下5个特征有助于甄别LADA：（1）发病年龄<50岁；（2）诊断前具有急性症状（多饮、多尿和无意的体重减轻）；（3）BMI<25 kg/m²；（4）合并其他自身免疫性疾病；（5）自身免疫性疾病家族史^［ 21 ］。在以上5种特征中采用至少2种对识别LADA的敏感度为90%，特异度为71%；LADA临床风险评分≤1分的阴性预测值为99%^［ 22 ］。其次，LADA患者外周血单个核细胞胰岛素刺激指数与空腹C肽呈显著正相关，外周血单个核细胞增殖反应或许可以成为LADA早期诊断指标^［ 23 ］。

2. 经典T1DM：成人经典T1DM无统一诊断标准，一般认为，依赖胰岛素治疗、胰岛自身抗体阳性以及C肽低水平可作为诊断依据。但部分T1DM患者在予以胰岛素治疗后会出现“蜜月期”，其胰岛功能得到一定的恢复^［ 24 ］，C肽水平得以维持，因此对这部分患者需要定期随访，结合临床特征和病因学证据明确诊断。研究表明，成人经典T1DM与LADA相比，表现出较低的BMI、C肽水平和动脉血压，甘油三酯升高（>150 mg/dl）和高密度脂蛋白胆固醇降低（<45 mg/dl）更少见，稳态模型评估胰岛素抵抗指数较低^［ 25 ］。

3. 暴发性T1DM：成人暴发性T1DM通常由感染、妊娠、药物等因素诱发，短期内出现酮症酸中毒，胰岛功能迅速下降，诊断标准为：一周内发生糖尿病酮症酸中毒；糖化血红蛋白<8.5%；最高C肽<170 pmol/L^［ 26 ］。暴发性T1DM的临床特征较为典型，容易区分。

五、成人T1DM的诊断策略

成人T1DM的临床表现存在较大差异，诊断较为困难，目前尚缺乏统一的诊断标准。在临床上，可根据以下诊断策略进行区分。

对于起病急骤、一周内发生糖尿病酮症酸中毒者应保持高度警惕，应常规检测糖化血红蛋白与C肽，达到暴发性T1DM诊断标准者即可诊断。

由于LADA的早期临床特征与2型糖尿病具有非常高的重叠性，为了提高诊断敏感性，建议针对临床表征为2型糖尿病的患者进行GADA筛查，抗体阳性者可考虑LADA诊断。若不具备普筛条件可对有T1DM或自身免疫病家族史、非肥胖体型（BMI<25 kg/m²）、起病年龄<60岁这些具有 LADA 高危因素的糖尿病患者进行抗体筛查。

对于经典T1DM，其包括自身免疫性T1DM和特发性T1DM两种亚型，因此建议采用临床特征与胰岛自身抗体等免疫病因相结合的诊断策略。对于起病时非肥胖（BMI<25 kg/m²）、伴有体重减轻、伴有糖尿病酮症酸中毒、血糖>20 mmol/L可判定为疑似经典T1DM患者，首选建议使用GADA，条件允许可联合 IA2A、ZnT8A、IAA 等明确自身免疫T1DM的诊断。对于抗体阴性，但临床特征考虑为疑似T1DM者，应重视对胰岛功能的随访，病程3年内C肽快速下降至小于200 pmol/L时应考虑T1DM的诊断。当然，越来越多的研究显示，约有6%~20%的抗体阴性的“特发性T1DM”实际上应归属为单基因糖尿病，因此对于抗体检测阴性，具有单基因糖尿病特征者，应考虑基因检测。

综上，T1DM是一组包含基因、环境、行为等多种病因和病理生理紊乱的临床综合征，具有高度异质性，需要精细诊断分型，以实现精准治疗。随着免疫学和遗传学诊断技术的发展，部分糖尿病的病因已较明确。实施规范的临床路径和筛选策略，有助于提高成人T1DM的精准诊断率，为精准治疗提供基础。

引用：王雅琪,汤晓涵,何斌斌,等. 成人1型糖尿病诊断分型的要点与难点[J]. 中华糖尿病杂志,2021,13(10)：1004-1007.

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