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责编︱王思珍
动物行为是生命体适应环境的一种智慧表达，从简单的觅食到复杂的迁徙，这些行为背后隐藏着精密的神经系统协同运作。科学家发现，动物行为通常组织为跨越多个时间尺度的层级模式：在长时间尺度上，行为表现为明显的状态变化，如前进、后退或转弯；而在短时间尺度上，这些状态通过精细的运动节律得以实现。神经科学的研究认为，这种层级模式的背后可能源于神经系统本身的层级架构：高层神经元负责行为的规划、决策与维持，而低层神经元则协调具体的运动执行。尽管这一理论在动物模型中被初步验证，其背后具体的神经机制，特别是如何实现从高层决策到低层执行的跨时间尺度桥接，仍不清楚。针对上述科学问题，中国科学技术大学生命科学与医学部温泉教授团队近日在期刊PNAS上发表了题为“Hierarchical behavior control by a single class
of interneurons”的研究论文。研究以模式生物秀丽隐杆线虫（C. elegans）为对象，聚焦于一种特定的中间神经元类型SAA，系统揭示了其在短时间和长时间尺度上的双重作用。SAA神经元不仅能够通过调控节律运动的稳定性来维持短时间运动的流畅性，还能够通过反馈抑制机制调控行为状态之间的转换，从而实现运动环路与指令中枢的有效协调。这一发现首次明确了“从下至上”反馈信号在行为层级控制中的关键作用，弥补了传统“自上而下”控制理论的不足。该垂直整合机制不仅深化了对自然行为层级控制的理解，也为开发类脑人工智能提供了重要启发，同时为神经系统相关疾病的治疗探索了新的可能性。SAA中间神经元可分为位于腹侧并投射向背侧的SAAD，和位于背侧并投射向腹侧的SAAV。SAAD和SAAV通过与头部运动神经元（SMB、SMD、RMD）的电突触及化学突触连接，协调整体运动的节律性与稳定性。为探索中间神经元SAA在行为动态调控中的作用，本文作者利用Cre/loxP系统特异性的光学销蚀了SAA神经元。在正常条件下，线虫的身体弯曲活动呈现规律的波动。而在SAA神经元缺失后，运动节律紊乱，表现为波动幅度异常和运动速度显著下降。为了进一步确定SAA神经元在前进运动调控中的作用，作者利用wNemos进行线虫SAA神经元自由行为下的钙成像，发现SAAD在前进运动中表现出快速振荡的活动形式，其神经元活动与前进运动中的头部摆动密切相关。通过自由行为下钙成像，作者发现在后退运动过程中，SAAD的神经活动下调；但在转向运动开始前、后退运动结束时，SAAD的神经活动有明显的上升，这提示SAA在运动模块转换的长时间尺度运动调控中也发挥了重要作用。作者记录了SAA缺失线虫的运动行为，发现其前进运动距离减少、时间减少，而后退运动发生频率增加且其后退运动的时长和距离增加的情况。由此猜测后退运动频率增加是由于SAA在前进运动中较高的活性抑制了自发后退的产生，作者利用Cre/loxP技术在SAA神经元中表达光遗传蛋白Arch，使用绿光抑制SAA的活动，发现在SAA抑制过程中，自发后退的频率明显的增加。同时通过钙成像，作者发现，SAAD的神经元活动的降低伴随着后退运动的发生也佐证了该的猜测。并且SAAD在后退终止中可以发挥作用，以逃避行为范式研究进行行为学数据采集，SAA销蚀后会延长后退运动的时长。进而，作者开始探索SAA调控后退终止的机制。发现SAA神经元是一类胆碱能神经元，并且通过化学突触与后退中间神经元AIB、RIM和AVA直接相连。在热刺激诱发后退逃避行为的范式下，激活SAA可以快速的终止后退行为，通过TeTx毒蛋白封闭化学突触传递功能后，不能快速终止后退。线虫存在多种乙酰胆碱门控的氯离子通道ACC-1、ACC-2、ACC-3、ACC-4和LGC-47。通过荧光共定位分析等方法，作者确认以上五种蛋白均在RIM上表达。那么SAA是否通过乙酰胆碱门控的氯离子通道调控后退关键中间神经元RIM的活动？通过在RIM光销蚀，行为学和钙成像等方法，明确以上问题答案。作者发现在突变体线虫中，刺激引发的后退逃避行为时长明显增加，RIM的特异性回补可以使得后退时长恢复至对照组水平。在突变体背景下激活SAA，不能快速的终止后退，RIM的拯救实验可以回补表型。RIM的钙成像实验也可以佐证我们的实验，RIM单独激活时，活性上升；SAA和RIM同时激活后，RIM的活动没有明显的改变。因此，作者确认RIM缺失SAA的激活可以抑制RIM的活动，SAA对RIM的抑制性调控通过乙酰胆碱门控的氯离子通道介导。SAA通过抑制RIM整合神经元的活动，显著减少自发性后退行为并加速后退行为的终止。这一“从下至上”的反馈机制对连接运动回路的短时间动态与高层行为状态至关重要，弥补了单向“自上而下”控制的不足。通过神经元精确消融及光遗传学干预，研究团队进一步验证了SAA在行为动态中的功能。这种结合了短时间运动调控与长时间行为选择的“垂直整合”特性，展现了SAA神经元在运动神经回路中的独特地位。此外，研究揭示了RIM神经元上多种乙酰胆碱门控氯离子通道（ACC-1至ACC-4，LGC-47）的非冗余性，阐明了突触信号的分子机制如何实现对行为状态转变的精细调控。 这一研究不仅深化了对秀丽隐杆线虫神经回路功能的理解，还为更广泛的神经网络和行为调控研究提供了重要启示。研究结果或将为设计模仿生物行为层级控制的人工神经网络提供理论基础。原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.241078912中国科学技术大学生命科学与医学部霍菁博士、许天琦博士为该论文共同第一作者，通讯作者为许天琦博士和温泉教授，研究生刘旗、马伊拜尔普拉提、张晓倩参与贡献，普利斯顿大学的Sandeep Kumar 和 Andy Leifer教授也参与了合作。研究工作得到了中国科学技术大学和国自然基金委的大力支持。
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