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责编︱王思珍
我国是肝病大国，肝切和肝移植术仍是肝脏占位和终末期肝病的主要治疗手段。肝脏具有很强的再生潜力，能够在部分肝切除或损伤后恢复其原始体积并维持其功能。尽管肝脏具有显著的再生能力，但9%的患者会发生切除后肝功能衰竭，导致围手术期死亡率高达45%。肝再生是一个复杂的生理病理过程，既往研究更多关注肝脏内包括炎症因子、生长因子、代谢网络及免疫应答等的调控作用，但肝脏以外的因素，尤其是神经系统在肝再生过程中的作用目前仍是研究的空白地带。应激是调控人体适应环境变化的基本因素。慢性和过度的应激可能对机体稳态产生不利影响。慢性肝病患者往往由于病情持续时间长、症状反复以及对疾病恶变风险的担心等原因，常处于慢性应激状态。而围手术期因素，如术前焦虑、禁食、创伤和术后疼痛等，会进一步加重患者的应激状态。临床研究也表明，较高水平的心理应激与肝病死亡率成正相关。然而，慢性应激是否以及如何影响肝脏再生尚未可知。2024年11月28日，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科杨立群、俞卫锋团队在Nature Communications杂志发表题为“A brain-to-liver signal mediates the inhibition of liver regeneration under chronic stress in mice”的研究论文，系统揭示了“蓝斑（locus coeruleus，LC）-延髓中缝区域（rostral medullary raphe region，rMR）-交感神经-肝巨噬细胞”信号轴介导慢性应激抑制肝再生的“脑-肝”轴新机制。
1. 慢性应激显著抑制部分肝切除术后肝再生
慢性睡眠剥夺和慢性束缚的应激小鼠在90%部分肝切除术后死亡率显著升高，在接受70%肝切除术后48小时，慢性应激小鼠肝再生的经典评价指标肝体比、Ki67和PCNA的表达水平均显著被抑制，表明慢性应激可显著抑制肝切后肝再生。2. NELC-5-HTrMR神经环路可支配肝脏
研究人员通过伪狂犬病毒（PRV）进行逆行示踪实验，发现脑干NELC神经元和5-HTrMR神经元被显著标记。进一步通过病毒示踪和钙光纤等实验明确了NELC-5-HTrMR神经环路的结构和功能联系。图2. NELC-5-HTrMR神经环路可支配肝脏3. 抑制NELC-5-HTrMR环路可逆转慢性应激抑制肝再生
研究人员通过脑片膜片钳等实验发现，慢性应激下，NELC-5-HTrMR环路被显著激活。化学遗传学特异性激活投射至rMR的NELC神经元，可模拟出慢性应激对肝再生的抑制作用，而化学遗传学特异性抑制投射至rMR的NELC神经元，可逆转慢性应激对肝再生的抑制作用。同样的，特异性抑制5-HTrMR神经元也可逆转慢性应激抑制肝再生的效应。图3. NELC-5-HTrMR环路介导慢性应激抑制肝再生的效应4. 慢性应激兴奋交感神经抑制肝脏促炎型巨噬细胞活化，导致肝再生启动障碍
研究人员发现慢性应激可驱动肝交感神经释放去甲肾上腺素，通过苯酚涂抹、6-OHDA腹腔注射等实验去除肝交感神经，可显著缓解慢性应激对肝再生的抑制作用，而去除肾上腺或抑制肾上腺皮质酮的生物合成均对慢性应激抑制肝再生没有明显影响。上述结果表明介导慢性应激抑制肝再生效应的交感神经途径。巨噬细胞活化并释放细胞因子是触发肝再生进程启动的关键。研究人员通过对肝切后肝脏中免疫细胞进行流式分析，发现在慢性应激小鼠中对肝再生启动至关重要的促炎型巨噬细胞亚群（Ly6Chi）的比例显著下降。化学遗传学特异性激活NELC-5-HTrMR环路同样可显著抑制Ly6Chi巨噬细胞的比例。图4、慢性应激通过“LC-rMR-交感神经-巨噬细胞”信号轴抑制肝再生上述研究揭示了一个调节肝脏再生功能的“脑-肝”信号机制：慢性应激通过激活脑内LC-rMR环路，驱动交感神经兴奋释放去甲肾上腺素作用于肝内巨噬细胞上的ADRB2受体，抑制肝再生早期促炎型巨噬细胞分泌IL-6等，导致肝再生障碍发生。项目成果为肝脏手术或严重肝损伤患者功能恢复提供了新的潜在治疗靶点。
原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-024-54827-5
上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科周琰玉硕士、林小棋博士、焦英甫副研究员及杨丹硕士为共同第一作者，上海交通大学医学院附属仁济医院麻醉科杨立群教授、高坡特聘副研究员、俞卫锋教授为共同通讯作者。据悉，项目开展过程中得到胡霁教授、袁逖飞教授、沈伟教授、刘明刚教授、孔晓妮教授、戎伟芳教授、张松副研究员等的支持。此外，项目得到国家自然科学基金重点项目、地区合作重点项目、面上项目等资助，以及麻醉医学教育部重点实验室（上海交通大学）等平台的支持。转载须知：“逻辑神经科学”特邀稿件，且作者授权发布；本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有；欢迎个人转发分享，未经授权禁止转载，违者必究。
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