A&D︱中国医学科学院何维/张建民团队报道阿尔茨海默症治疗新靶点

学术   2024-11-27 00:00   上海  

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撰文︱何维/张建民团队

责编︱王思珍


阿尔茨海默症Alzheimer’ s DiseaseAD)是导致老年人痴呆症的最常见原因,主要发生于65岁以上老年人。其发病率逐年上升,预计至2050年全球AD患病人口将达到1亿 3千万以上,严重威胁老年人身体健康和生活质量。AD的主要特征是大脑皮层及海马区淀粉样蛋白(Amyloid-β)沉积、Tau蛋白过度磷酸化,异常聚集以及神经炎症而导致的进行性记忆减退和认知功能障碍[1]随后逐渐累及的日常生活能力下降、判断力差、性格改变等。


经炎症通过激活的小胶质细胞和星型胶质细胞分泌神经毒性因子和促炎细胞因子等,会导致神经元功能障碍和细胞死亡,在AD的发病机制中具有重要的作用[2]有研究发现,NLRP3炎症小体的激活会导致减少吞噬而增加沉积,也会促进Tau蛋白过度磷酸化导致神经纤维缠结形成,从而在AD的病理进展中至关重要[3,4]


Tau蛋白是一种含有多个磷酸化位点的微管相关蛋白,主要维持微管结构的稳定性。生理状态下Tau蛋白磷酸化水平受到蛋白激酶和磷酸酯酶的调控,并维持动态平衡。在AD患者脑中可检测到Tau蛋白出现过度磷酸化,进而聚集形成寡聚体,导致神经元死亡,加剧疾病进展[5]因此,过度磷酸化的Tau蛋白是AD中神经纤维缠结病理发生的核心事件。

近日,中国医学科学院何维/张建民教授研究团队在Alzheimer’s &Dementia期刊(IF=13.0)在线发表题为:Thorase deficiency causes both Aβ accumulation and tau hyperphosphorylation in mouse brain的研究论文。该研究表明Thorase能够促进Tau蛋白的去磷酸化。Thorase过表达有助于缓解AD的病理症状,即沉积和Tau蛋白磷酸化显著减少。这表明ThoraseAD疾病进展过程中的神经保护作用,从而为AD疾病的治疗及新药开发提供了新的靶点和思路。


本研究团队长期研究Thorase在神经退行性疾病发生发展中的作用,Thorase属于AAA+ATP水解酶家族中的一种,主要定位于线粒体外膜上,具有多种生物学功能。研究团队前期研究发现,Thorase 全身敲除(knockoutKO)小鼠出生后25-30天时,80%会死亡于AMPA受体兴奋性突触传递增加相关的癫痫发作;而Thorase 前脑条件性敲除(conditional knockoutcKO)小鼠在5月龄时表现出短期记忆和空间探索记忆缺陷的症状[6]


在这项最新研究中,研究团队Thorase cKO-APP/PS1小鼠脑组织检测发现,Thorase缺失导致斑块沉积和小胶质细胞活化数量增加,同时检测Thorase cKO小鼠脑组织发现Tau蛋白的Thr231Ser396Thr205Ser404位点磷酸化水平升高。Thorase缺失还会损害小胶质细胞吞噬功能受损以及通过激活小胶质细胞中的NLRP3炎症小体诱导神经炎症,导致AD病理的恶性循环。而Thorase过表达时,Thorase条件性过表达(conditional transgeniccTg)小鼠脑组织中Tau蛋白Thr231Ser396Ser404位点磷酸化水平显著降(图1 a-fThorase cTg-APP/PS1小鼠脑组织中沉积显著减少(图2 a-h


1 Thorase过表达小鼠脑中Tau蛋白Ser396Thr231Ser404位点的磷酸化水平降低


2 Thorase过表达时,AD模型小鼠脑中沉积显著减少


为了探索Thorase在其中的分子机制,根据以上磷酸化位点所对应的Tau蛋白激酶和磷酸酯酶,进一步检测了酶的表达水平及磷酸化水平。实验结果表明Thorase可能通过靶向特定的蛋白激酶或磷酸酯酶来调节Tau蛋白磷酸化。


通过免疫共沉淀技术,检测发现Thorase与磷酸酯酶PP2B存在相互作用(图3 a-b。进一步通过细胞水平的验证,Thorase通过与PP2B相互作用,发挥其磷酸酯酶作用Tau蛋白的去磷酸化,进而降低了Tau蛋白的磷酸化水平。


3 Thorase与磷酸酯酶PP2B蛋白具有相互作用


文章结论与讨论,启发与展望

这些研究结果表明Thorase通过不同的机制在体内斑块沉积和Tau蛋白磷酸化中发挥至关重要的作用,文章也存在一些不足之处:本文中单独探索了Thorase对于Tau蛋白病理过程的作用,缺乏进一步补充Thorase在二者之间相互作用及协同作用中的角色及Thorase缺失时病理出现的上下游阶段,这对于将Thorase作为潜在的AD治疗的药物靶点,明确其应用的AD疾病阶段和疾病分型具有重要的理论指导意义。于是进一步探索ThoraseAD发生发展中的作用和机制,有望作为新靶点开发针对Tau蛋白和联合治疗的新策略。


原文链接:http://doi.org/10.1002/alz.14329

中国医学科学院基础医学研究所张涵博士、蔡孟华博士、高菲博士、阳佳博士和李超博士为论文的共同第一作者。中国医学科学院基础学院免疫学系张建民教授、何维教授和陈慧教授为该论文的共同通讯作者

本研究工作得到国家重点研发计划(2022YFC3602004)、医科院创新工程(2021-I2M-1-0052021-I2M-1-0352021-I2M-1-053)、国自然科学基金会(U20A203743227091582071791)的资助。病人组织来源于国家发育和功能人脑组织资源库(中国医学科学院北京协和医学院)。



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参考文献
[1] Jucker M, Walker L C. Alzheimer’s disease: From immunotherapy to immunoprevention[J]. Cell, 2023, 186(20): 4260–4270.

[2] Sobue A, Komine O, Yamanaka K. Neuroinflammation in Alzheimer’s disease: microglial signature and their relevance to disease[J]. Inflammation and Regeneration, 2023, 43(1): 26.

[3] Ising C, Venegas C, Zhang S, Scheiblich H, Schmidt S V, Vieira-Saecker A, Schwartz S, Albasset S, McManus R M, Tejera D, Griep A, Santarelli F, Brosseron F, Opitz S, Stunden J, Merten M, Kayed R, Golenbock D T, Blum D, Latz E, Buée L, Heneka M T. NLRP3 inflammasome activation drives tau pathology[J]. Nature, 2019, 575(7784): 669–673.

[4] Zhang Y, Dong Z, Song W. NLRP3 inflammasome as a novel therapeutic target for Alzheimer’s disease[J]. Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020, 5(1): 37.

[5] Chong F P, Ng K Y, Koh R Y, Chye S M. Tau Proteins and Tauopathies in Alzheimer’s Disease[J]. Cellular and Molecular Neurobiology, 2018, 38(5): 965–980.

[6] Zhang J, Wang Y, Chi Z, Keuss M J, Pai Y-M E, Kang H C, Shin J-H, Bugayenko A, Wang H, Xiong Y, Pletnikov M V, Mattson M P, Dawson T M, Dawson V L. The AAA+ ATPase Thorase regulates AMPA receptor-dependent synaptic plasticity and behavior[J]. Cell, 2011, 145(2): 284–299.

编辑︱王思珍
本文完

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