NeuroImage︱复旦大学季斌团队开发Aβ与Tau双靶点新SPECT探针助力实现神经退行性疾病的低成本早期诊断

学术   2024-11-28 00:00   上海  

【神经科学前沿技术培训系列】详见文末

【内容宣传、讲座/报告/课程等学术合作】请联系微信:Wang_Sizhen


撰文︱季  斌

责编︱王思珍

β淀粉样蛋白(磷酸化Tau蛋白的纤维状聚集沉积是阿尔茨海默病Alzheimer's DiseaseAD)的核心病理[1]。而磷酸化Tau蛋白的纤维状聚集沉积也是Tau蛋白病(包括AD和进行性核上性麻痹等非AD Tau蛋白病)的主要病理变化。这些病理改变通常早在临床症状出现前的数十年便已开始,并在病程早期阶段对神经系统造成不可逆损伤[2]。因此,Tau的早期无创检测对于AD为代表的神经退行性疾病的早诊早治至关重要。然而,现有Tau蛋白的临床检测主要依赖核医学影像。正电子发射断层扫描(PET)和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)是临床上最广泛使用的核医学技术。迄今为止,现在全球已经批准了三款Aβ-PET和一款Tau-PET探针药物用于AD的诊断[3]。相较于PETSPECT具有核素半衰期长、核素制备成本低、成像设备普及率高等特点[4]然而世界上现在并无用于AD诊断的SPECT探针药物获批上市。


近日,复旦大学药学院放射药学与分子影像中心季斌研究员团队联合日本量子科学技术研究开发机构、衢州市复大生物医药创新研究院(衢州复旦研究院)、浙江大学、复旦大学附属闵行医院、上海富吉医疗科技有限公司等多家国内外高校、研究机构及科技企业,在国际著名神经影像杂志NeuroImage在线发表了题为“Development of A Novel Radioiodinated Compound for Amyloid and Tau Deposition Imaging in Alzheimer’s Disease and Tauopathy Mouse Models”的研究论文。该团队开发了一种新型SPECT探针123/125I-AD-DRKTau蛋白表现出高亲和力(IC50值分别为11 nM2 nM)。研究结果表明,AD-DRK可特异性结合AD患者和进行性核上性麻痹(PSP)患者脑内的Tau蛋白聚集体,并在病理APP23Tau病理模型rTg4510转基因小鼠的脑内成功实现Tau病理的可视化。这一发现表明,AD-DRK有望成为AD及非AD Tau蛋白病早期诊断的重要工具。


研究团队设想双靶点SPECT探针可以通过同时高效靶向Tau蛋白聚集体,从而实现低成本的Tau蛋白聚集体的活体成像,为AD及非AD Tau蛋白病的诊断提供重要工具。为此,研究团队首先合成了一系列化合物,并筛选得到了一款对IC50值约为11 nM)和TauIC50值约为2 nM)蛋白聚集体均显示高亲和力的化合物AD-DRK


离体放射自显影(in-vitro autoradiography)实验进一步验证了AD-DRK的结合Tau聚集体的能力。在并无病理的PSP患者运动皮层脑样本中125I-AD-DRK脑深部皮层脑区显示出高水平的放射性信号,与免疫染色显示的Tau蛋白分布高度一致。而在高度富含病理的AD患者颞叶皮层脑样本中,125I-AD-DRK显示出显著高于正常人的结合(图1揭示了AD-DRK可以结合人类患者的Tau神经病理。

1. ADPSP患者死后脑的体外放射自显影分析。


同时,在体放射自显影(ex-vivo autoradiography)实验显示,在富含病理的APP23(图2Tau病理的rTg4510(图3小鼠的前脑区域观察到显著的放射性信号,证明AD-DRK能够在活体动物中高效通过血脑屏障,并精准结合或者Tau病理(图2A、图3A。在APP23小鼠的活体SPECT成像中,123I-AD-DRK在大脑皮层和海马区域的信号显著高于野生型小鼠(图2B证明了AD-DRK在活体成像中的应用潜力。进一步通过计算皮层/海马与小脑的放射性信号比值,实现了病理的定量评估。


2. 123/125I-AD-DRKAPP23小鼠体内外结合。

3. rTg4510小鼠脑的离体放射自显影和免疫组织化学分析。


文章结论与讨论,启发与展望
本研究开发了一种新型放射性碘标记化合物123/125I-AD-DRK,可用于AD或者非AD Tau蛋白病患者的早期诊断。SPECT核素123I的半衰期约为13小时,远长于临床上最为常用的PET核素18F(半衰期约为2小时)。因此可以更容易实现集中生产和长途配送,具有低成本优势,最适合中国这样拥有广阔国土面积的国家。此外,世界范围内SPECT成像设备医院普及率高,使其在基础医疗环境中更具优势。该探针已获得中国、日本以及韩国的专利授权并正在进行研究者发起的临床试验。

值得注意的是,虽然AD-DRK无法区分Tau,但是由于Tau在各种不同的神经退行性疾病患者脑内的分布存在显著差异。例如,在AD中,Tau蛋白主要聚集于大脑皮层和海马区域,而在PSP中,Tau蛋白则集中于基底神经节、运动皮层等区域。利用这种病理分布差异,未来可以通过人工智能结合大数据分析技术,进一步提升AD-DRK的鉴别诊断能力。此外,与传统单一靶点探针药物相比,AD-DRK同时靶向Tau蛋白聚集体,这增加检测AD病理的灵敏度,并涵盖了无病理的非AD Tau蛋白病患者人群,适用于更广谱的神经退行性疾病患者早期筛查,精准早期诊断、鉴别诊断和疗效监测,具有广阔的临床应用前景。

原文链接:https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2024.120947

照片提供自季斌团队,左四为季斌


通讯作者:季斌,研究员,博士生导师复旦大学药学院,2003年于日本国立大学千叶大学药学院获得博士学位;2003-2021年任日本量子科学技术研究开发机构(QST)主任研究员,研究内容为1)用于阿尔兹海默病,难治性癫痫,糖尿病肾病,脑胶质瘤等常见性难治性疾病早期/鉴别诊断的放射性药物研发。2)使用放射性分子探针连接临床前和临床研究,探索上述疾病的发病机制机理,药效作用机制用于促进药物临床转化。

获国际专利授权3项(已在美国、日本、韩国、中国专利局获得批准)。在Nat Neurosci, Nat Commun, Neuron, Brain等学术期刊上发表的 SCI 论文 40 余篇。获2020年上海市海外高层次人才项目。


主持参与日本学术振兴会(JSPS)、日本科学技术振兴机构(JST)、日本医疗研究开发机构(AMED)以及中国国家自然基金重大项目、国际(地区)合作交流项目等科研项目。目前任The Asia Oceania Federation of Nuclear Medicine and BiologyAOFNMB)副秘书长、日本量子科学技术研究开发机构以及日本长寿医疗研究中心客座研究员等职位。



转载须知逻辑神经科学”特邀稿件,且作者授权发布;本内容著作权归作者和“逻辑神经科学”共同所有;欢迎个人转发分享,未经授权禁止转载,违者必究。

     


     
【神经科学前沿技术培训系列】

【光遗传学与遗传编码钙探针和神经递质探针工作原理及应用】【在体成像技术在神经科学研究的基础与应用】(第九期)。时间  2025322-24(周六至周一);地点 南京

【脑片膜片钳记录系统的操作和应用】(第六期)。时间 2024126-8;地点 南通

【神经科学前沿技术整合:当在体电生理邂逅光遗传】(第二期),时间 待定(周六至周一);地点 南京

全国前沿组织透明化与三维成像理论和技能培训班(第二期),时间 待定;地点 武汉

【疾病研究与动物行为学系列】

阿尔兹海默症最新研究进展和热点与动物行为学实验设计思路和数据分析(第二期。时间 2025323(周日),地点 线上

“理论知识,操作技能,科研思维”
报名方式:15108204441(电话)Wang_Sizhen(微信)
(点击标题阅读全文)

逻辑神经科学”微信群:文献学习

扫码添加微信,并备注:逻辑-文献-姓名-单位-研究领域-学位/职称
(注:不按要求格式备注,则不通过好友申请)
     
参考文献
1.Villemagne, V.L., et al., Imaging tau and amyloid-beta proteinopathies in Alzheimer disease and other conditions. Nat Rev Neurol, 2018. 14(4): p. 225-236.

2.Johnson, K.A., et al., Tau positron emission tomographic imaging in aging and early Alzheimer disease. Ann Neurol, 2016. 79(1): p. 110-9.

3.Gentry, C., et al., PET Imaging in Alzheimer Disease: Pathology and Research Insights for Technologists. J Nucl Med Technol, 2024.

4.Rahmim, A. and H. Zaidi, PET versus SPECT: strengths, limitations and challenges. Nucl Med Commun, 2008. 29(3): p. 193-207.


编辑︱王思珍
本文完

逻辑神经科学
以逻辑之学术思维,探索神经科学奥秘;汇百家争鸣,促求真明理。
 最新文章