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神经退行性疾病（Neurodegenerative diseases, NDs）如帕金森病（Parkinson’s disease, PD）、阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）等，以神经元功能障碍和不可逆损伤为主要特征，是当今全球最具挑战性的医学问题之一[1, 2]。这些疾病的核心病理特征包括蛋白质稳态的破坏、错误折叠蛋白的异常聚集，以及慢性神经炎症[2, 3]。尽管在分子机制研究和治疗开发方面取得了显著进展，但目前尚缺乏有效的疾病修正疗法。近年来，分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediated autophagy，CMA）作为一种高度选择性且特异的蛋白质量控制途径，其在NDs中的核心作用日益受到关注[4]。CMA不仅在维持神经元蛋白稳态（proteostasis）中扮演重要角色，还通过调节胶质细胞免疫反应抑制疾病发生发展[5]，为开发靶向性更强的治疗策略提供了全新视角。2024年11月15日，苏州大学附属第四医院药学部伍锦博士、马晶晶副教授和苏州大学药学院王光辉教授合作在Acta Pharmacologica Sinica上发表了题为“Targeting chaperone-mediated autophagy in neurodegenerative
diseases: mechanisms and therapeutic potential”的最新综述文章，阐明了CMA在NDs中的重要作用。伍锦博士为该文章的第一作者兼通讯作者，马晶晶副教授和王光辉教授为通讯作者。该文章系统阐述了CMA的分子机制及其生物学功能，着重解析了CMA在调节NDs蛋白质稳态及神经炎症中的关键作用，并详细列举了靶向CMA的药物及其潜在治疗机制。文章展望了CMA作为NDs治疗靶点的未来发展方向，为相关疾病的精准治疗提供了新思路。CMA通过特异性识别底物蛋白上的KFERQ样基序（Lys-Phe-Glu-Arg-Gln）实现溶酶体降解，是一种高度选择性的自噬途径[6]。文章总结了CMA的四个关键步骤：底物识别、底物转运、跨膜转运和复合体解离，系统阐述了其核心分子机制及调控动态。底物识别：热休克蛋白HSC70通过结合含有KFERQ样基序的蛋白，启动CMA通路。约30%的细胞质蛋白具有这种基序，表明CMA在细胞蛋白质稳态中的广泛作用。底物转运：在共伴侣（如HSP90和Hop）协助下，HSC70将底物蛋白运输至溶酶体膜，并结合溶酶体相关膜蛋白2A（LAMP2A）。LAMP2A是CMA的限速因子，其表达水平和膜上的动态组装直接决定CMA活性。跨膜转运：LAMP2A单体聚合形成多聚体，构建底物转运复合体。底物蛋白经转运复合体进入溶酶体腔内，在组织蛋白酶的作用下被降解。复合体解离：底物降解完成后，LAMP2A解聚为单体，准备结合新的底物。这种高度选择性的降解机制使CMA能够精准调控蛋白质质量，从而避免非选择性降解带来的细胞损伤。此外，LAMP2A的动态调控是CMA活性的关键。其表达受核因子RARα、NRF2和NFAT1等转录因子的调控[7]，其降解受组织蛋白酶Cathepsin A的调控[8]，而其在溶酶体膜上的多聚化和解聚则由多种信号通路（如mTORC2/AKT）精确调控[9]。图1 分子伴侣介导的自噬（CMA）的基本过程及其调控机制（图源：Wu, et al., Sci Adv, 2023）2. CMA的多重生物学功能
CMA不仅是细胞自噬系统的重要组成部分，其通过降解受损或错误折叠的蛋白防止有毒聚集体的形成，还在多种生物学过程中发挥关键作用：细胞应激反应：在氧化应激、DNA损伤和内质网应激等条件下，CMA活性迅速增强以促进细胞存活[10]。能量代谢调节：CMA通过降解糖代谢和脂代谢相关酶（如GAPDH和PLIN2）参与调控细胞代谢平衡[11]。免疫调控：CMA对多种炎症相关信号通路中的关键蛋白（如NLRP3炎性小体）具有降解作用，抑制过度炎症反应[12]。文章进一步强调了CMA在NDs中扮演的关键角色，特别是在神经炎症调控与蛋白质稳态维持方面的贡献。
1. 胶质细胞CMA功能失调引发的神经炎症促进神经元非自发性死亡
神经胶质细胞（如小胶质细胞、星形胶质细胞）是中枢神经系统的重要支持细胞。然而，过度活化的胶质细胞会释放大量炎症因子（如IL-1β、TNF-α），加重神经元损伤。在这一过程中，CMA通过关键炎症信号通路（如NF-κB、NLRP3 inflammasome、JAK-STAT和cGAS-STING）调控神经炎症。研究表明，CMA通过降解NLRP3蛋白抑制小胶质细胞NLRP3炎症小体的活化，从而减轻神经元炎性损伤[5, 12]。作者前期已发表文章也表明，CMA通过降解底物p300蛋白降低NF-κB的转录活性，从而抑制下游炎症因子的释放[13]。在LPS诱导的PD神经炎症模型中，CMA激活剂能够显著抑制胶质细胞的激活，减轻多巴胺神经元死亡并改善小鼠运动功能[13]。因此，CMA通过多种炎症信号通路调控胶质细胞的免疫反应，抑制神经炎症，保护神经元免受炎症引发的继发性损伤。（图源：Wu, et al., Sci Adv, 2023）2. 神经元CMA功能失调引起的蛋白稳态失衡促进神经元自发性死亡
CMA通过选择性降解错误折叠蛋白或过度积累的蛋白，维持神经元的蛋白质稳态，防止有害聚集体的形成。本章节重点提及了CMA在PD和AD中对核心致病蛋白的作用。PD的核心病理特征是黑质多巴胺能神经元的丧失和α-突触核蛋白（α-synuclein）的聚集。研究发现，α-synuclein是CMA的重要底物，正常情况下通过CMA降解[14]。然而，PD相关的α-synuclein突变型（如A53T、A30P）[15]及其多巴胺修饰形式[16]，会阻碍其被CMA有效降解。更严重的是，这些突变型α-synuclein能够占据并阻塞溶酶体膜上LAMP2A的转运通道，进一步抑制其他底物的降解，导致毒性蛋白聚集和神经元死亡。AD的典型病理包括Aβ斑块和Tau蛋白神经原纤维缠结。研究显示，Tau蛋白是CMA的底物，但其乙酰化修饰会阻碍其被CMA识别并降解，从而导致Tau蛋白的异常积累并传播[17]。通过激活CMA，可有效清除Tau蛋白和Aβ，减轻AD小鼠模型中的病理特征并改善认知功能[4]。因此，通过维持神经元内的蛋白稳态，CMA显著延缓了神经退行性病理进程。鉴于CMA在NDs中的核心作用，靶向调控CMA的药物开发已成为研究重点。文章系统综述了目前靶向CMA的药物开发进展，包括CMA激活剂和抑制剂的设计与机制。
CMA激活剂
全反式维甲酸衍生物：如AR7和CA77.1，通过促进LAMP2A转录，增强CMA活性。这些化合物在PD和AD模型中均显示出显著的神经保护作用[18]。天然产物：如二氢杨梅素和丹参酸B，通过上调LAMP2A表达，减少神经毒性蛋白的积累[19]。临床药物重新利用：二甲双胍等被发现可通过调控HSC70活性激活CMA，为其临床转化提供了理论基础[20]。在某些病理情况下（如自身免疫疾病），需要抑制CMA活性。例如，P140肽通过阻断LAMP2A多聚化，抑制自身抗原的CMA介导降解，在系统性红斑狼疮治疗中表现出潜力[21]。（图源：Wu, et al., Sci Adv, 2023）
CMA作为一种高度选择性的蛋白质降解途径，在NDs的发生和发展中扮演了重要角色。从维持神经元蛋白质稳态，到调控胶质细胞的免疫反应，CMA在多种病理机制中发挥核心作用。更重要的是，针对CMA功能失调的干预策略（如激活剂）已在多种NDs模型中显示出显著的治疗潜力。
机制深入探索：进一步揭示CMA在不同细胞类型中的底物选择机制及其与其他自噬途径的交互作用。特别是如何在神经元与神经胶质细胞间协调CMA的功能，将成为未来的重要研究方向。靶向药物优化：开发特异性更强、安全性更高的CMA激活剂，以实现疾病早期干预。临床转化：系统评估CMA相关药物在不同NDs中的疗效和适用性。总之，随着CMA机制的深入解析和技术手段的不断完善，这一领域有望在未来几年为NDs治疗带来新的突破，为患者提供更多希望。原文链接： https://doi.org/10.1038/s41401-024-01416-3第一作者兼通讯作者：伍锦（左）；通讯作者：马晶晶副教授（中）、王光辉教授（右）（照片提供自苏州大学附属第四医院药学部和苏州大学药学院官网）
基金支持：国家自然科学基金（32400789、32070970)），江苏省自然科学基金（BK20240436），苏州市科学技术发展规划（SZM2023006、SKYD2023179）和苏州市姑苏健康重点人才计划（GSWS2022122）。
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1Wilson DM, 3rd, Cookson MR, Van Den Bosch L, Zetterberg H, Holtzman DM, Dewachter I. Hallmarks of neurodegenerative diseases. Cell 2023; 186: 693-714.2Scrivo A, Bourdenx M, Pampliega O, Cuervo AM. Selective autophagy as a potential therapeutic target for neurodegenerative disorders. Lancet Neurol 2018; 17: 802-15.3Yang L, Duan R, Liu TC-Y, Parker E, Wu C, Deng Q. Microglia and astrocytes in Alzheimer’s disease: significance and summary of recent advances. Aging Dis 2024;15:1537-64.4Bourdenx M, Martín-Segura A, Scrivo A, Rodriguez-Navarro JA, Kaushik S, Tasset I, et al. Chaperone-mediated autophagy prevents collapse of the neuronal metastable proteome. Cell 2021; 184: 2696-714.e25.5Chen J, Mao K, Yu H, Wen Y, She H, Zhang H, et al. p38-TFEB pathways promote microglia activation through inhibiting CMA-mediated NLRP3 degradation in Parkinson's disease. J Neuroinflammation 2021; 18: 295.6Kaushik S, Cuervo AM. The coming of age of chaperone-mediated autophagy. Nat Rev Mol Cell Biol 2018; 19: 365-81.7Pajares M, Rojo AI, Arias E, Diaz-Carretero A, Cuervo AM, Cuadrado A. Transcription factor NFE2L2/NRF2 modulates chaperone-mediated autophagy through the regulation of LAMP2A. Autophagy 2018; 14: 1310-22.8Cuervo AM. Cathepsin A regulates chaperone-mediated autophagy through cleavage of the lysosomal receptor. EMBO J 2003; 22: 47-59.9Arias E, Koga H, Diaz A, Mocholi E, Patel B, Cuervo AM. Lysosomal mTORC2/PHLPP1/Akt regulate chaperone-mediated autophagy. Mol Cell 2015; 59: 270-84.10Li W, Zhu J, Dou J, She H, Tao K, Xu H, et al. Phosphorylation of LAMP2A by p38 MAPK couples ER stress to chaperone-mediated autophagy. Nat Commun 2017; 8: 1763.11Kaushik S, Cuervo AM. Degradation of lipid droplet-associated proteins by chaperone-mediated autophagy facilitates lipolysis. Nat Cell Biol 2015; 17: 759-70.12Qiao L, Ma J, Zhang Z, Sui W, Zhai C, Xu D, et al. Deficient chaperone-mediated autophagy promotes inflammation and atherosclerosis. Circ Res 2021; 129: 1141-57.13Wu J, Han Y, Xu H, Sun H, Wang R, Ren H, et al. Deficient chaperone-mediated autophagy facilitates LPS-induced microglial activation via regulation of the p300/NF-κB/NLRP3 pathway. Sci Adv 2023; 9: eadi8343.14Vogiatzi T, Xilouri M, Vekrellis K, Stefanis L. Wild type alpha-synuclein is degraded by chaperone-mediated autophagy and macroautophagy in neuronal cells. J Biol Chem 2008; 283: 23542-56.15Cuervo AM, Stefanis L, Fredenburg R, Lansbury PT, Sulzer D. Impaired degradation of mutant alpha-synuclein by chaperone-mediated autophagy. Science 2004; 305: 1292-5.16Martinez-Vicente M, Talloczy Z, Kaushik S, Massey AC, Mazzulli J, Mosharov EV, et al. Dopamine-modified alpha-synuclein blocks chaperone-mediated autophagy. J Clin Invest 2008; 118: 777-88.17Caballero B, Bourdenx M, Luengo E, Diaz A, Sohn PD, Chen X, et al. Acetylated tau inhibits chaperone-mediated autophagy and promotes tau pathology propagation in mice. Nat Commun 2021; 12: 2238.18Anguiano J, Garner TP, Mahalingam M, Das BC, Gavathiotis E, Cuervo AM. Chemical modulation of chaperone-mediated autophagy by retinoic acid derivatives. Nat Chem Biol 2013; 9: 374-82.19Wu JZ, Ardah M, Haikal C, Svanbergsson A, Diepenbroek M, Vaikath NN, et al. Dihydromyricetin and Salvianolic acid B inhibit alpha-synuclein aggregation and enhance chaperone-mediated autophagy. Transl Neurodegener 2019; 8: 18.20Xu X, Sun Y, Cen X, Shan B, Zhao Q, Xie T, et al. Metformin activates chaperone-mediated autophagy and improves disease pathologies in an Alzheimer disease mouse model. Protein Cell 2021; 12: 769-87.21Macri C, Wang F, Tasset I, Schall N, Page N, Briand JP, et al. Modulation of deregulated chaperone-mediated autophagy by a phosphopeptide. Autophagy 2015; 11: 472-86.
