Mol Psychiatry︱北大六院司天梅团队揭示早年逆境诱发青春期个体认知损害的新机制

学术   2024-11-27 00:00   上海  

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撰文马玉努

审阅︱李继涛

责编︱王思珍

为什么精神疾病多在青少年发病?最新的一篇元分析显示,早年不良生活经历使儿童青少年罹患抑郁症的风险增加2.5倍,这可能是青少年精神疾病高发的原因。然而,其背后的机制仍是未解之谜。认知损害作为多种精神疾病,如抑郁症的核心症状,常在有早年应激经历的青少年个体出现,然而目前一线的治疗手段不能有效改善这些患者的认知症状,使得认知损害成为目前精神疾病重要的未被满足的临床治疗需求。因此,探索青少年患者认知功能损害的病理机制,并寻求针对这一靶症状更有效的治疗手段是当今精神疾病治疗领域的重要研究方向之一。


近年来,研究发现前额叶皮层Prefrontal cortexPFC)中的中间神经元,特别是表达小清蛋白的中间神经元Parvalbumin interneuronPVI),在调节神经网络活动和认知功能方面具有重要意义。PVI能够通过抑制性突触传递调控锥体神经元Pyramidal neuronPN)的活动,进而影响大脑皮层的信息处理和整合。然而,关于早年应激怎样以及如何影响 PFC PVIs的功能,以及这种改变与青少年个体认知损害之间的因果关系如何,仍不清楚。


近日,北京大学第六医院的司天梅教授团队在Molecular Psychiatry上发表了题为“Prefrontal parvalbumin interneurons mediate CRHR1-dependent early-life stress-induced cognitive deficits in adolescent male mice”的研究论文。该研究首次揭示了前额叶PV中间神经元在早期应激诱导的青春期雄性小鼠认知损害中的重要参与作用,为深入理解早年应激相关神经精神疾病的发病机制及开发早期干预策略提供了新的方向。(拓展阅读司天梅课题组相关研究进展,详见“逻辑神经科学”报道(点击阅读):Neurosci Bull︱北京大学司天梅/李继涛团队发现应激所致青春期雌性小鼠认知损伤的分子机制NPP︱北大六院司天梅团队揭示dCA3亚区神经元过度激活介导青春期目击应激引起的认知损害NPP︱北大六院司天梅/苏允爱团队揭示内侧前额叶多巴胺D1受体介导TAAR1激活对慢性应激所致认知和社交缺陷的影响Transl Psychiatry︱北大六院司天梅团队揭示抑郁症特定症状表型相关的皮层下脑区功能连接模式Transl Psychiatry︱北大六院司天梅团队揭示早年负性生活经历破坏成年认知功能的新机制


早年应激(Early-life stress, ES)对认知功能有负面影响且与PFC相关,但具体神经机制不明,尤其是PV中间神经元在其中的角色未知。由此提出问题:PFC中的PV中间神经元是否参与ES诱导的认知损害?结合课题组前期研究发现,研究者推测PFC中的PV中间神经元可能在ES诱导的认知损害中发挥关键作用,且可能与促肾上腺皮质激素释放激素(Corticotropin-releasing hormone, CRH)及其1型受体( CRHR1)信号通路有关。


首先,研究者借助课题组成熟的限制性筑窝材料与垫料早年应激模型。在行为层面上,发现早年应激显著破坏青春期雄性小鼠的认知功能(图1表明早年应激所致个体认知损害早在青春期既已出现。


1. 早年应激破坏青春期雄性小鼠的认知功能


随后,研究者通过即早基因c-fos标记结合电生理学技术,观察到早年应激抑制青春期雄性小鼠mPFCPVIs的兴奋性。并进一步通过光遗传学结合电生理技术,发现早年应激下调mPFC PVIs的活动与降低局部PN神经元的兴奋性输入有关(图2


2. 早年应激抑制内侧前额叶PV中间神经元的兴奋性


其次,为阐明mPFC PVIs在早年应激所致青春期小鼠认知损伤中的参与作用,研究者通过光/化学遗传学技术操控内侧前额叶PVIs结果发现抑制PVIs能够模拟早年应激所致认知损伤;而激活PVIs则能够逆转早年应激所引起的青春期小鼠认知损伤3这有力地证明了PFCPVIs功能异常与ES诱导的认知损伤密切相关。


3. 前额叶PV中间神经元参与早年应激所致青春期雄鼠认知功能损伤


那么,PVIs的这一参与作用是否有其上游PN神经元的参与呢?研究者通过电生理检测,发现早年应激下调了mPFCPN神经元兴奋性,而药物遗传学兴奋mPFCPN神经元可以逆转早年应激所引起的认知损伤,结合前述实验发现,早年应激降低mPFCPVIs的兴奋性输入。研究者推测早年应激可能首先通过抑制PFC PN功能活动,继而降低PVIs活性,导致青春期小鼠认知损伤。随后的双操控实验证实了研究者的推测(图4


4前额叶锥体神经元参与调控早年应激引起青春期雄鼠认知功能损伤


最后,研究者通过遗传学、药理学等多种技术手段,证明早年应激通过上调CRH-CRHR1系统系统,继而下调PN活动,最终导致PVIs功能降低,诱发青春期小鼠认知损伤。早期给予CRHR1拮抗剂安他拉明可以通过修复PVIs功能活动,有效对抗早年应激所致认知损伤(图5


5 CRHR1拮抗剂安他拉明通过恢复PV中间神经元活动对抗早年应激所致认知损伤

6:文章总结图:前额叶 PVI PN CRHR1 共同介导青春期雄性小鼠早年应激诱发的认知功能损害


文章结论与讨论,启发与展望

本研究明确了前额叶PVIsPNsCRHR1在早年应激所致青春期雄性小鼠认知损害中的作用。并提示研发具有修复前额叶PVIs功能活动的治疗策略,有望治疗青少年应激相关认知障碍。


然而,该研究也存在一定的局限性。例如,研究仅在雄性小鼠中进行,PVIs的这一参与作用是否也在雌鼠存在有待探讨。另外,研究PVIs与其他类型神经元在ES诱导认知缺陷中的相互作用网络,也将有助于更全面地揭示这一复杂的神经生物学过程,为开发针对ES相关精神疾病的干预策略提供更多的理论依据。


原文链接:https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/advs.202409477

司天梅课题组合影(司天梅教授---第一排左4;马玉努博士---第一排左一)


本文第一作者为北京大学第六医院博士生马玉努(现为北京生命科技研究院助理研究员)。北京大学第六医院的司天梅教授、李继涛副研究员和苏允爱研究员为通讯作者。北京大学第六医院为第一单位。感谢首都医科大学张晨教授及其团队、浙江大学王晓东教授为本工作提供重要支持。该项目得到了国家自然科学基金、北京市自然科学基金的资助。


通讯作者:司天梅


通讯作者介绍:司天梅,教授,博士生导师。现任北京大学第六医院教学副院长、精神药理研究室主任、中华医学会精神医学分会常委、中国神经科学精神病学基础与临床专业委员会常委、亚洲神经精神药理学会主席等。专注于精神疾病病理机制和临床治疗学研究30余年。承担并完成国家自然科学基金(包括重点项目)、科技部十二五国家科技重大专项、973课题、863计划、国际合作项目等十余项,并承担多项I-IV期精神药物临床试验,积累了丰富的临床研究设计、实施、质控经验和来自中国人群的治疗学数据。作为主编或编者参与《中国强迫症防治指南》、《中国抑郁症防治指南》及《中国精神分裂症防治指南》的编写,主译《精神药理学精要》及《Maudsley精神科处方指南》,已成为临床必备参考书籍。司老师课题组将临床与基础相结合,致力于精神药理学、精神疾病病理机制及情感障碍的客观诊断和优化治疗研究工作。研究结果发表于Molecular PsychiatryBiological PsychiatryNeuropsychopharmacologyPharmacological ResearchCell reportsTranslational PsychiatryNeuroImageHuman Brain MappingPsychological Medicine等重要国际专业期刊。目前共发表学术论文200余篇,他引近四千次。20209月,研究室获得2019年度北京市科技奖-自然科学奖二等奖(基于基础和临床的抑郁症诊疗生物学标记研究)。


更多实验室详情见:https://www.pkuh6.cn/Html/News/Articles/168.html


司天梅课题组欢迎具有神经科学、影像学、脑电生理、药理学、心理学、分子生物学背景的同学申请研究生。课题组亦诚聘不同学科背景的博士后,待遇从优。欢迎有意向的青年学者发送简历至suyunai@163.com


招聘博士后链接:https://www.pkuh6.cn/Html/News/Articles/5394.html


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编辑︱王思珍
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