年度进展丨谷秀教授：2024年呼吸介入治疗及呼吸系统罕见病诊疗新进展

一、呼吸介入治疗的新技术与应用

呼吸介入治疗作为呼吸病学的重要分支，近年来技术不断革新，显著提高了对多种呼吸道疾病的诊断和治疗能力。

1.电磁导航支气管镜

电磁导航支气管镜是一种以电磁定位技术为基础，利用三维成像和电磁定位技术，结合计算机虚拟支气管镜与高分辨螺旋CT特点，经支气管镜诊断的新技术。其优点在于既可准确到达常规支气管镜无法到达的肺外周病灶或准确进行纵隔淋巴结定位，又可获取病变组织进行病理检查。近年来，配合实时荧光影像增强技术，进一步提高了疾病诊断的准确率。

2.气道介入治疗消融新技术

（1）热消融

①超脉冲ND-YAG激光：具有高能量密度和高方向性的特点，可使生物组织达到数百甚至上千度的高温，使组织汽化和碳化，从而达到组织切割的效果。采用1064 nm波长的超脉冲波，热损伤浅，不易伤及周边组织，切割效果好，且止血效果明显。相较于传统电凝、电刀、氩气刀、圈套等手段，激光消融效率、精确性更佳。其适应证包括气道内良恶性肿瘤、气道肉芽肿增生、气道疤痕狭窄、气道内金属支架清理取出、取异物等，对骨性异物、金属支架的切割效果显著。

②接触式半导体激光：可将波长和激光功率可调控地实时输出，将激光和蓝宝石刀头有效地结合在一起，将光能转换成热能后，热能作用于组织，热效应使局部生物组织凝固坏死、碳化、汽化甚至蒸发。其优点包括穿刺针管径最小，接触式，精准度极高，消融热场控制最精准，无电流导入人体组织，针道出血、种植转移风险相对目前已知的消融技术来说最低，消融灶凝固性好，输入能量值精准、可控。

（2）冷消融

超低温冷冻球囊，利用球囊产生的超低温（-120~-150℃）实现对肿瘤的完全消融覆盖，达到原位灭活。通过柔性导管、经气道方式入路治疗，大大减少气胸、咯血等并发症的产生。基于液氮超低温冷冻系统研发及在肺癌消融的球囊冷冻研究，为肺周肿瘤这一复杂疾病的治疗带来新突破。

（3）化学消融技术

化学消融技术即局部注射甲苯磺酰胺注射液。甲苯磺酰胺注射液是2022年11月获准上市的肿瘤靶向消融创新药物，凭借其细胞毒性作用，药物直接送达肿瘤内部，在精准破坏肿瘤细胞的同时，大幅提升了病灶区域的药物浓度，增强了治疗效果，还显著减少了对周边正常组织的潜在伤害。

经气道肿瘤化学消融技术是局部物理治疗及全身抗肿瘤治疗的有益补充，具有良好前景。

3.气道支架的新材料和设计

新型生物可降解气道支架问世，其在治疗良性气道狭窄中减少了传统金属支架相关并发症的风险；药物洗脱支架通过药物洗脱技术，可以在气道局部持续释放抑制肉芽组织增生的药物，如紫杉醇、雷帕霉素等，有效地抑制肉芽组织的形成。此外，3D打印技术支持定制化支架，适用于复杂解剖结构的个体化治疗，但支架材料性能的生物力学强度及生物相容性是目前仍需要解决的重要问题。

二、呼吸系统罕见病的诊疗进展

呼吸系统罕见病种类繁多，因发病率低、诊断难度大而常被忽视。近年来，随着分子诊断、影像学技术和新型疗法的进展，其诊疗水平显著提高。

1.特发性肺纤维化（IPF）

2022年，美国胸科学会/欧洲呼吸学会/日本呼吸学会拉丁美洲胸科联盟发表的指南对IPF的放射学和组织病理学标准进行了更新，并对IPF的诊断和治疗方法等问题给出了基于循证的推荐建议，同时正式提出了除IPF以外进展性肺纤维化（PPF）的定义，PPF也于2023年被纳入呼吸系统罕见病目录。

对于IPF的治疗药物，2022版指南建议无需常规应用抗酸剂治疗IPF，证据表明，抗酸药物的应用与否对疾病的进展、肺功能、不良反应及死亡均无显著影响。对于具有胃食管反流症状的IPF患者，不建议进行抗反流手术。

PPF定义为具有肺纤维化放射学证据的已知或未知病因的除IPF外的间质性肺疾病（ILD）患者，在过去1年内，符合以下3项标准中至少2项：（1）呼吸道症状恶化；（2）有疾病进展的生理证据（a.随访1年内用力肺活量绝对下降比率≥5%；b.随访1年内校正血红蛋白后的一氧化碳弥散量绝对下降比率≥10%）；（3）一种或多种疾病进展的放射学证据（a.牵拉性支气管扩张和细支气管扩张的范围或严重程度增加；b.伴有牵拉性支气管扩张的新增磨玻璃影；c.新的细小网格影；d.网状结构异常的范围或粗糙度增加；e.新出现的或增多的蜂窝影；f.肺叶体积丢失增加）。指南强调了PPF的定义中需要除外IPF，PPF不是一种诊断，只是一种定义，与潜在的基础疾病无关，仅与预后相关。

2022版指南强调了经支气管冷冻肺活检在鉴别IPF与其他类型ILD中的作用，尤其是在对于一些严重并发症风险较高的患者，经支气管冷冻肺活检可能是一个可替代外科肺活检的合理选择。

此外，2022版指南丰富了高分辨率CT中“普通型间质性肺炎（UIP）”类型的定义，并更新了“很可能UIP”与“不确定UIP”类型的定义。2018版指南中，不确定UIP影像分布以胸膜下和基底部分布为主，而2022版指南未再对不确定UIP的分布限定在上述区域。同时，高分辨率CT上出现锁骨远端侵蚀、广泛淋巴结肿大、胸腔积液和胸膜增厚不再作为提示其他诊断的影像特征。对于IPF的治疗药物，并未提出进一步的更新。对于高分辨率CT上显示很可能UIP类型并具有高危因素（例如：年龄≥60岁，男性，吸烟）的患者在经过多学科讨论后无需再进行肺病理诊断即可做出IPF的诊断。

2.肺泡蛋白沉积症（PAP）

（1）诊断

2024年欧洲呼吸学会指南中提到，建议将支气管肺泡灌洗术（BAL）作为疑似PAP患者的诊断检查。BAL应包括差异细胞计数、过碘酸-希夫染色和微生物学检查。但对疑似PAP的患者不常规行肺活检，只有在完成BAL、无创血清学、血清学和基因检测后仍不确定PAP病因的罕见情况下，才应进行肺活检。推荐粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）抗体检测早期用于诊断所有疑似或确诊PAP综合征的自身免疫性PAP（aPAP）患者。

（2）治疗

推荐对有气体交换障碍、症状或功能障碍证据的aPAP患者进行双侧全肺灌洗。推荐对确诊aPAP的有症状患者吸入GM-CSF。GM-CSF的使用可能延迟下一次全肺灌洗治疗（WLL），并减少与治疗相关的成本。建议对确诊的aPAP患者使用利妥昔单抗，包括即使已经进行了WLL或GM-CSF治疗，但仍有症状需要吸氧治疗的患者。建议对确诊的aPAP患者使用血浆置换术，接受了GM-CSF和利妥昔单抗治疗仍需要高流量的氧疗（≥4 L/min），或在1年内行≥2次WLL仍有症状的患者。针对经WLL或药物治疗后进展的PAP患者，建议对符合国际心肺移植学会间质性肺疾病标准的PAP进展患者进行肺移植。

3.囊性纤维化（CF）

2023年，我国相关专家共识提到，如有CF特征性临床表现或CF家族史，汗液氯离子浓度≥60 mmol/L，可诊断为CF；两次测量汗液氯离子浓度为30~59 mmol/L时，须结合基因变异情况进行诊断；汗液氯离子浓度≤29 mmol/L，可基本除外CF。如有CF特征性临床表现或CF家族史，双等位基因上存在2个CF致病变异，可诊断为CF；存在CFTR基因意义未明变异，且汗液氯离子浓度、肠道电流检测或鼻黏膜电位差等测试提示CFTR基因功能异常，可诊断为CF。

4.恶性胸膜间皮瘤（MPM）

MPM是一种与石棉暴露相关的恶性肿瘤，具有发病潜伏期长、早期诊断困难、晚期预后差等特点，化疗、放疗及抗血管生成治疗等多种治疗方式疗效不佳。近年来，多个临床试验均展示了免疫检查点抑制剂单药或联合方案在恶性胸膜间皮瘤一线、后续治疗的有效性。其中，纳武利尤单抗（PD-1抑制剂）联合伊匹木单抗（CTLA-4抑制剂）成为指南推荐的首个应用于恶性胸膜间皮瘤的一线免疫治疗方案，是免疫治疗在恶性胸膜间皮瘤领域里程碑式的进展。

5.抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关性血管炎（AAV）

（1）诊断

2024版改善全球肾脏病预后组织相关指南提到，AAV的诊断不仅依赖于临床表现，影像和实验室检查同样具有非常重要的意义。90%的小血管炎或坏死性新月体肾炎（NCGN）患者ANCA阳性，主要为ANCA-髓过氧化物酶（MPO）或蛋白酶3（PR3），因此ANCA是诊断AAV的重要依据。但血管壁的纤维素样坏死是血管炎的特征性病理改变，才是确诊AAV的金标准。ANCA阳性≠血管炎，同样ANCA阴性也不能完全排除血管炎。此外，在AAV中，肾脏活检对于初次诊断和复发诊断都很重要。但需要注意，在临床表现与小血管炎相一致的情况下，MPO-或PR3-ANCA血清学阳性，等待肾脏活检或活检报告不应延迟开始免疫抑制治疗，特别是在患者病情迅速恶化的情况下。

（2）治疗

建议糖皮质激素联合利妥昔单抗或环磷酰胺作为新发AAV的初始治疗方案。对于肾小球滤过率明显降低或快速下降（血清肌酐＞354 mmol/L）的患者，支持使用利妥昔单抗和糖皮质激素的数据有限，可以考虑使用环磷酰胺和糖皮质激素，以及利妥昔单抗联合环磷酰胺治疗。

指南还提到了一种口服选择性补体5a受体抑制剂——阿伐可泮，可作为一种辅助药物，联合标准疗法进行治疗。阿伐可泮可作为糖皮质激素的替代品，在糖皮质激素毒性风险较高的患者可能从阿伐可泮中获益最多。

建议对血清肌酐＞300mmol/L、需要透析或血清肌酐快速升高，以及低氧血症的弥漫性肺泡出血的患者进行血浆置换。在AAV和抗肾小球基底膜重叠综合征患者中增加血浆置换治疗。

在诱导缓解后，使用利妥昔单抗或硫唑嘌呤和低剂量糖皮质激素维持免疫治疗；利妥昔单抗诱导后，大多数患者应给予维持免疫抑制治疗。对于复发的患者应重新诱导，最好使用利妥昔单抗诱导治疗。在决定是否再次使用环磷酰胺时，应考虑已经给予的环磷酰胺的累积剂量，累积剂量超过36 g与恶性肿瘤的发生有关。