肿瘤复发、转移和治疗抗性是临床癌症治疗失败的主要原因。研究发现，恶性肿瘤中存在一部分具有干性特征的癌症干细胞（CSCs）是导致上述结果的关键因素。然而，目前对抗CSCs策略存在明显的限制，如使用传统分子药物体内干性抑制效率有限、缺乏有效清除大块肿瘤细胞作用。尽管利用不同药物/疗法的一些联合手段已被报道用于同时对抗CSCs和抑制肿瘤细胞，但复杂的操作以及不可避免的副作用将对实际治疗应用构成巨大挑战。因此，开发新的有效策略，既能诱导CSCs分化又能同时致死肿瘤细胞，有望实现高效的肿瘤治疗并处理肿瘤复发、转移问题。
针对于此，中国科学院上海硅酸盐研究所朱钰方研究员、吴成铁研究员和施剑林研究员报道了一种具有级联特定内源性Fe3+捕获和原位催化能力的配位纳米药物（ZnDHT NM），实现“催化增强分化治疗”新策略，通过同时干预肿瘤Fe代谢和氧化还原稳态来协同分化CSCs和选择性杀死肿瘤细胞，以增强抗肿瘤生长、抑制肿瘤复发和转移。
这种ZnDHT NM主要由2,5-二羟基对苯二甲酸（DHT）与Zn2+配位自组装而成。测试和理论计算结果发现，由于DHT分子对Fe3+呈现比其他金属离子更强的结合力，ZnDHT NM可特异性地捕获环境中的Fe3+，通过原位形成高还原性的六配位Fe-DHT结构，促进催化活性氧物种（ROS）产生，并同时释放骨架中的Zn2+。一方面，ZnDHT NM可消耗肿瘤微环境Fe并促进细胞内ROS产生，分别通过阻断Wnt信号通路和诱导FoxO3激活，协同促进CSCs分化，抑制上皮-间充质转化（EMT）过程；另一方面，ZnDHT NM释放Zn2+使肿瘤细胞内谷胱甘肽还原酶（GR）失活和谷胱甘肽（GSH）下调，并联合选择性的ROS产生干预肿瘤细胞内氧化还原稳态，造成明显的氧化破坏，同时活化肿瘤细胞凋亡和铁死亡途径。最终，体内实验证明这种可同时处理CSCs和肿瘤细胞的ZnDHT NM能有效抑制原位三阴性乳腺癌的生长，并呈现抑制肿瘤术后复发和转移的功效。
图1. 配位纳米药物的级联功能及其介导的抗肿瘤机制示意图
这项研究提供了一个创新的视角，即通过构建纳米药物调控内源性物质来激发同时针对CSCs和肿瘤细胞的有效治疗机制，这对癌症纳米药物设计和未来的恶性肿瘤治疗是非常令人鼓舞的。这项成果以“Cascade specific endogenous Fe3+ interference and in situ catalysis for tumor therapy with stemness suppression”为题发表于《国家科学评论》（National Science Review ），中国科学院上海硅酸盐研究所博士后陈佳杰、同济大学附属第十人民医院王仡桐副教授、上海大学黄健研究员为论文共同第一作者，上海硅酸盐研究所朱钰方研究员、吴成铁研究员、施剑林研究员为论文通讯作者。
了解详情，请阅读原文
[点击下方链接或阅读原文] ▼
https://doi.org/10.1093/nsr/nwae434
