鼻咽癌是一种起源于鼻咽上皮的恶性肿瘤，因其位置隐蔽且早期症状不明显，大多数患者在就医时已发生淋巴结转移。复发和转移是导致鼻咽癌治疗效果不佳的主要原因。鼻咽癌的发生与发展涉及多种癌基因与肿瘤抑制基因的异常表达，但其具体发病机制尚未完全阐明。环状RNA（circular RNA, circRNA）在恶性肿瘤的发生与进展中发挥着重要作用，然而，许多circRNA在鼻咽癌中的功能及其作用机制仍有待深入研究。
近日，中南大学基础医学院曾朝阳、郭灿教授与新疆医科大学郭文佳教授等合作，在Science China Life Sciences上发表了题为“circTP63-N suppresses the proliferation and metastasis of nasopharyngeal carcinoma via engaging with HSP90AB1 to modulate the YAP1/Hippo signaling pathway”的研究论文，报道了一种由TP63基因2-4号外显子反向剪接生成的新型环状RNA，命名为circTP63-N，在鼻咽癌临床样本中表达显著下调，恢复circTP63-N能够有效抑制鼻咽癌细胞的增殖与转移。
TP63是TP53基因家族的一员，在几乎100%的鼻咽癌组织中高表达，并在鼻咽癌的发生与发展中发挥重要作用。然而，TP63基因具有复杂的结构和多样的可变剪接形式。首先，TP63基因包含两个独立的启动子，一个位于1号外显子上游，驱动TAp63的转录；另一个位于第3内含子中，靠近ΔNp63的专属3号外显子，驱动ΔNp63的转录。这两个启动子独立发挥作用，分别生成两种不同的亚型：TAp63和ΔNp63。此外，TAp63和ΔNp63还可以通过不同的可变剪接形式进一步加工为α、β、γ等多种转录本。
此前已有报道，TP63基因的第11和12号外显子可通过剪接形成环状RNA circTP63，且circTP63在多种肿瘤中发挥促癌作用。然而，该研究团队发现，在鼻咽癌细胞系、鼻咽癌活检组织样本以及对照鼻咽上皮中，circTP63的表达水平非常低，甚至无法检测到。而由TP63的第2-4号外显子加工形成的新型环状RNA，为了与已报道的circTP63相区分，命名为circTP63-N，在正常鼻咽上皮中表达水平较高，但在鼻咽癌组织中显著下调。
TP63基因的多种剪接形式
通过体内外实验首次证实，circTP63-N通过与HSP90AB1蛋白直接结合，促进LATS1/2和YAP1蛋白的募集，诱导YAP1的磷酸化和泛素化降解，从而减少YAP1的核转位。这一过程抑制了下游细胞外基质相关基因（INHBA和MMP3）以及细胞周期相关基因（CCNE2）的转录激活，最终有效抑制了鼻咽癌细胞的增殖、侵袭和迁移。这一发现为理解TP63基因的功能调控及其在鼻咽癌中的作用机制提供了新的视角，同时也为鼻咽癌的诊断与治疗提供了潜在的靶点。
circTP63-N抑制鼻咽癌恶性表型的模式图
曾朝阳教授、郭灿教授和郭文佳教授为该文的共同通讯作者，中南大学肿瘤研究所博士后王丹和硕士研究生左思程为共同第一作者。该研究得到了中南大学肿瘤研究所李桂源教授、熊炜教授、向波教师等的大力支持。
该团队常年招聘生物医学相关领域副研究员、助理研究员及博士后。
曾朝阳：https://faculty.csu.edu.cn/zengzhaoyang/zh_CN/index.htm
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https://doi.org/10.1007/s11427-023-2737-2
