利用蛋白质组学可以为抑郁症的早期干预提供新的视角，有助于解决传统方法在抑郁症发病机制研究中的局限性。近期，复旦大学冯建峰教授团队在Science Bulletin发表题为“Plasma proteomics identifies proteins and pathways associated with incident depression in 46,165 adults”的研究论文。研究通过分析46,165名参与者的血浆蛋白质，识别出157种与抑郁症相关的蛋白质，包括GDF15和PLAUR与抑郁风险增加相关，而LRRN1和ITGA11则与风险降低相关。这一发现为抑郁症的早期诊断和个性化治疗提供了重要依据，展示了生物标志物在心理健康领域的应用潜力。
为了应对抑郁症日益严峻的全球挑战，深入理解其发病机制至关重要。抑郁症不仅影响患者的生活质量，还给社会带来了重大负担。然而，许多患者对现有治疗方法产生耐药性，且持续缓解的成功率较低，这与研究对抑郁症病因的理解不足密切相关。蛋白质作为基因表达的最终产物，能够直接反映疾病的病理生理状态，因此，分析抑郁症发病前的蛋白质变化，对于揭示潜在机制及制定个性化治疗策略具有重要意义。
尽管已有研究探讨血浆蛋白质与抑郁症之间的关联，但许多研究因样本量小和横断面设计而受到限制。因此，亟需开展大规模纵向研究，以便更全面地了解生物与环境因素对抑郁症发展的影响。利用英国生物库的丰富数据，研究血浆蛋白质谱与抑郁症发病之间的关联，将为抑郁症的早期干预和治疗提供新的视角。
该研究旨在通过大规模的蛋白质组学分析，识别与抑郁症发病相关的风险标志，理解其潜在发病机制，并为个性化治疗策略提供依据。研究将评估46,165名英国生物库参与者的2,920种基线血浆蛋白水平与抑郁症的关联。此外，研究还将探讨这些与抑郁症相关的蛋白质与脑结构、遗传风险和环境因素之间的关系，并对其生物路径进行特征分析。最后，研究将进行孟德尔随机化分析，以建立因果关系并识别潜在的治疗靶点。这一研究将为抑郁症的早期干预和治疗提供新的视角和策略。
要点一：研究使用Cox比例风险模型分析了基线时未诊断抑郁症参与者的血浆蛋白水平与抑郁症发病之间的关联，模型调整了来自英国生物库的技术参数、人口统计变量及其他潜在混杂因素。经过Bonferroni校正后，研究识别出157种与抑郁症显著相关的蛋白质。其中，143种蛋白质与抑郁症风险呈正相关，14种蛋白质则呈负相关。显著相关的蛋白质包括包括生长/分化因子15（GDF15，HR = 1.43 [1.34-1.52], P = 6.18×10-26）、胃泌素（GAST，HR = 1.13 [1.09-1.16], P = 1.51×10-14）、尿激酶纤溶酶原激活受体（PLAUR，HR = 1.68 [1.47-1.92], P = 2.88×10-14）等。此外，富含亮氨酸重复的神经蛋白1（LRRN1，HR = 0.72 [0.66-0.80], P = 4.28×10-11）等蛋白质与抑郁症风险呈负相关。同时，这157种与抑郁症相关的蛋白质中有156种在经过Bonferroni校正后仍与基线PHQ-4评分关联。此外，157种蛋白质中有138种与随访的PHQ-9评分相关，且在进一步调整基线PHQ-4评分后，所有157种蛋白质在FDR校正后仍与抑郁症发病显著相关。总体而言，这些发现强调了血浆蛋白质在抑郁症发病机制中的重要性，表明其长期关联超出了基线评估的关联。
要点二：为阐明血浆蛋白与抑郁症发作之间的关系，研究调查了157种抑郁相关蛋白质与4948名未诊断抑郁症参与者的脑结构关联。经过FDR校正，发现50种蛋白质与总体脑结构测量显著相关，较高水平的抑郁风险蛋白与总灰质体积（GMV）减少及白质高强度体积（WMH）增大显著相关。特别是，GDF15、PLAUR等蛋白质的高水平与低GMV相关，而NEFL则与更大WMH体积表现出最强关联。在区域脑结构方面，研究识别出64种蛋白质与灰质（体积、表面积、皮层厚度）和白质指标显著相关。其中，BCAN和ITGA11在至少八个脑区域中显示显著关联，涉及的脑区包括左侧中颞回、左侧内侧眶额回和右侧前额中部回等，均与三种以上的蛋白质相关。此外，双侧丘脑、双侧海马和双侧侧脑室等皮下区域也与多种蛋白质相关。这些结果强调了抑郁症相关蛋白质与关键脑区之间的复杂关系，可能为理解抑郁症的病理机制提供重要线索。
要点三：为探讨蛋白水平与抑郁症发作之间的关系是否受到遗传因素的影响，研究分析了蛋白水平与抑郁遗传风险之间的关联。尽管23种与抑郁症相关的蛋白质与抑郁症的多基因风险评分（PRS）显示出名义上的显著关联，但均未在多重校正中存活。此外，比较极低（25%以下）与极高（25%以上）PRS参与者的蛋白水平时，157种蛋白质均未显示显著差异。然而，50种抑郁相关蛋白质与重度抑郁症表现出显著的遗传相关性，表明是特定蛋白的遗传结构而非整体遗传风险驱动了血浆蛋白与抑郁症的关联。进一步分析环境因素时，发现与压力相关的事件（如童年和成年虐待、自残经历）均与至少一种蛋白质显著相关，8种蛋白质与5项以上的事件相关。特别是，较高的GDF15水平与生活不满及自残意念显著相关。此外，压力事件与抑郁状态之间的关联受到157种抑郁相关蛋白质的显著中介作用，这表明血浆蛋白与抑郁症的关联可能源于压力相关事件。
要点四：研究进行了生物学通路富集分析，以表征与抑郁症相关蛋白质编码基因的生物特性。结果显示，这157种蛋白质富集于免疫相关类别，包括白细胞激活调节、MAPK级联反应调节及细胞因子产生调节。使用小鼠基因组信息平台分析表明，抑郁症相关蛋白质的主要富集表型为免疫系统表型，其次是肿瘤表型和稳态/代谢表型，提示免疫系统在抑郁症发展中可能发挥关键作用。进一步分析发现，九种转录因子与抑郁症相关蛋白质的生物效应调控相关，主要包括STAT3、TFAP2A、SP1、NFKB1和RELA。这些转录因子强调了免疫和炎症反应在抑郁症中的重要性，尤其是NF-κB在慢性压力诱导的抑郁行为中的关键作用。此外，研究进行了蛋白质-蛋白质相互作用（PPI）分析，构建了一个包含118个节点和260条边的PPI网络，其中EGFR的连接度最高，其次为肿瘤坏死因子（TNF），这与TNF在抑郁症发病机制中的重要性一致。MCODE算法识别出三个密集连接的子网络，突显了细胞因子活性、溶酶体和ECM-受体相互作用等生物学通路的重要性。
研究深入分析了抑郁症的复杂病理生理机制，突显了全面理解该疾病对于开发有效治疗方案的重要性。利用英国生物库的数据，研究识别出157种与抑郁症相关的蛋白质，其中近一半与灰质和白质的结构显著相关。这些蛋白质的变化可能是连接压力相关事件与抑郁状态的关键介导因素。研究特别强调了免疫反应通路的作用，支持了免疫与情绪障碍相联系的理论。总体而言，这些发现不仅填补了重要的知识空白，还凸显了蛋白质组标志物在预测和减轻抑郁症发病中的潜力，为未来更个性化和有效的治疗策略奠定了基础。
[点击下方链接或阅读原文]▼
https://doi.org/10.1016/j.scib.2024.09.041
