SCIENCE CHINA Life Sciences“新院士专栏”近日在线发表了同济大学生命科学与技术学院高绍荣院士/乐融融课题组联合江赐忠、暨南大学鞠振宇/陈陟阳研究团队题为“Altered 3D Genome Reorganization Mediates Precocious Myeloid Differentiation of Aged Hematopoietic Stem Cells in Inflammation” 的研究论文，该研究发现了年轻和衰老造血干细胞在急性炎症早期就表现出显著不同的应答反应，并解析了其背后的分子机制。
造血干细胞（Hemapoietic stem cells，HSCs）能够长期自我更新并且分化成各类成熟血细胞，对于维持血液系统稳态至关重要。造血干细胞的功能会随着年龄增长逐渐衰退，包括造血干细胞分化平衡的打破、移植后自我更新能力和造血重建能力下降等。炎症是造血干细胞衰老的重要驱动力，引发了造血干细胞的髓系分化偏移和淋系分化能力减弱。染色质三维结构对细胞命运决定起重要调控作用，此前有研究提示染色质三维结构重塑可能参与了造血干细胞炎症应答，但其具体作用机制还有待进一步研究。
研究人员采用了脂多糖（Lipopolysaccharides，LPS）注射来诱导小鼠急性炎症发生，并比较了年轻和衰老小鼠的造血干细胞的急性炎症应答反应。研究发现，炎症刺激破坏了衰老造血干细胞分化和自我更新之间的平衡，加速了衰老造血干细胞的分化，进而导致衰老造血干细胞自身数量减少。研究人员分析并比较了年轻和衰老小鼠的造血干细胞在炎症刺激前后的转录组、三维基因组和染色质构架蛋白CTCF的基因组结合位点的特征。发现炎症刺激引起的差异表达基因（Differential expressed genes，DEGs）在年轻和衰老造血干细胞中存在显著差异，并与年轻和衰老造血干细胞差异性的炎症应答反应相关。年轻造血干细胞主要上调了DNA损伤修复和细胞周期相关通路的基因，而衰老的造血干细胞的上调基因富集在髓系分化和炎症反应相关的通路。
研究人员发现，炎症刺激会引起NF-κB信号通路基因在年轻的造血干细胞中被瞬时激活，而在衰老的造血干细胞中持续高表达。NF-κB信号通路调控的下游靶基因在衰老造血干细胞中相对年轻造血干细胞表现出更高及更为持续的激活模式，这些在衰老造血干细胞中特异激活的基因与髓系分化和炎症相关。此外，NF-κB在衰老造血干细胞中特异激活了多个转录因子如Junb、Maf的表达。研究人员发现，JUNB的结合基序在衰老造血干细胞持续高表达基因的启动子上高度富集，提示NF-κB可能通过激活JUNB调控衰老造血干细胞特异的炎症应答基因的表达。进一步的分析发现，NF-κB抑制剂处理可显著缓解急性炎症所引起的衰老造血干细胞的分化和耗竭。
接下来，研究人员分析了炎症刺激下造血干细胞三维基因组的变化特征，并重点分析了与基因的转录调控密切相关的染色质环结构的变化。发现在炎症刺激下年轻的造血干细胞特异形成的染色质环中富集了细胞周期和DNA损伤修复相关的基因，而衰老造血干细胞特异形成的染色质环中则富集了髓系基因。研究人员进一步分析了染色质构架蛋白CTCF在这个过程中的作用。发现在炎症刺激下，造血干细胞中的CTCF的基因组结合位点发生了显著的动态变化。研究人员在年轻和衰老造血干细胞中鉴定到了大量的CTCF差异性结合位点，并且这些差异结合位点上同时也存在NF-κB的结合基序，表明NF-κB和CTCF可能通过协同作用调控了造血干细胞应对炎症刺激的三维基因组重塑和转录组的动态变化。进一步的分析发现，衰老造血干细胞在炎症刺激后，调控髓系分化的重要转录因子Batf2的增强子和启动子区域的染色质开放性和CTCF结合强度相对年轻造血干细胞显著增加，并伴随Batf2在衰老造血干细胞中的特异性激活。
图1 NF-κB和三维基因组介导的基因表达调控在造血干细胞炎症应答中发挥了重要作用
综上所述，该研究发现年轻和衰老造血干细胞在急性炎症早期就表现出显著不同的应答反应，并解析了年轻和衰老造血干细胞在炎症应答早期的转录组和三维基因组结构的变化特征，揭示了NF-κB和三维基因组介导的基因表达调控在造血干细胞炎症应答中的重要作用。为进一步揭示造血干细胞的衰老机制提供了重要的理论依据。
同济大学博士生崔昕宇、董钰，暨南大学博士生詹蔷为该文共同第一作者。同济大学高绍荣、江赐忠、乐融融教授，暨南大学鞠振宇、陈陟阳研究员为共同通讯作者。
作者简介
高绍荣
中国科学院院士，同济大学生命科学与技术学院特聘教授、院长，教育部“细胞干性与命运编辑”前沿科学中心主任。国家杰出青年科学基金获得者、教育部“长江学者”特聘教授、中组部“万人计划”领军人才、基金委创新群体学术带头人。作为第一完成人获国家自然科学奖二等奖、教育部自然科学奖一等奖和上海市自然科学奖一等奖，全国创新争先奖、周光召基金会杰出青年基础科学奖、谈家桢生命科学创新奖和中国细胞生物学学会杰出成就奖等奖项。现任中国细胞生物学学会副理事长和中国动物学会细胞及分子显微技术学分会主任委员，并担任Cell Stem Cell、《中国科学：生命科学》等近10个国际学术期刊编委和副主编。
团队长期从事胚胎发育与体细胞重编程的表观调控机制以及干细胞转化医学研究，是国际上首次证明诱导多能干细胞即iPS细胞真正多能性的两个实验室之一。近年来，实验室系统揭示了早期胚胎发育（含体细胞克隆胚胎）的重要表观遗传调控机制，研究成果曾入选世界十大医学突破和中国生命科学十大进展。作为通讯作者（含共同）在Nature, Science（2篇）, Cell Stem Cell（8篇）, Nature Cell Biology（3篇）等国际权威学术期刊发表论文150余篇。
江赐忠
同济大学长聘教授，二级教授，博士生导师。国家重大科学研究计划首席科学家。主要研究早期胚胎发育、细胞命运决定与转变、癌症发生发展过程中的表观遗传调控机制。在Nature, Cell Stem Cell,PNAS, Genome Biology等期刊发表SCI论文100余篇。主持国家重大科学研究计划项目、国家自然科学基金重大研究计划项目与面上项目10余项。先后获得教育部“新世纪优秀人才”、上海市“浦江人才”“曙光人才”“东方学者”特聘教授项目资助。学术任职有：上海市遗传学会理事、广东省高性能计算学会常务理事、上海市实验医学研究院分子诊断创新技术研究所人工智能与大数据技术中心主任、中国抗癌协会肿瘤标志专业委员会委员等。
鞠振宇
研究员，博士生导师，暨南大学再生医学教育部重点实验室主任，获国家“杰出青年科学基金”资助。中国生理协会衰老与健康专业委员会副主任委员，细胞生物学学会衰老细胞生物学分会副会长，世界中医药学会联合会抗衰老专业委员会副会长，中国营养学会精准营养产业分会副主任委员，中国老年保健医学研究会老年健康科技创新分会常务委员，中国病理生理学会生物活性小分子专业委员会常务委员，中国老年学和老年医学学会老年病学分会衰老基础医学专业委员会常务委员，中国老年学和老年医学学会抗衰老分会常务委员，中国老年医学学会基础与转化医学分会常务委员，中国生理学会血液生理学专业委员会委员，中国神经科学学会麻醉与脑功能分会常务委员。
研究工作聚焦在干细胞衰老的分子机制，及其对组织器官功能和寿命的影响，主要贡献发表在Cell, Nat Genet, Nat Med, Cell Stem Cell, Blood等杂志上，总计发表SCI论文155篇，论文被引用 7000 余次，H指数为48。荣获2021年国家自然科学奖二等奖，2023年华夏医学科技二等奖。获得多个国家级重点或者重大项目，包括：国家自然科学基金重点项目3项、重大研究计划重点项目1项、重大研究计划集成项目1项、国际合作重点项目1项、国家重点研发计划课题3项等。
陈陟阳
博士, 暨南大学再生医学教育部重点实验室, 研究员。2018年毕业于德国耶拿大学获博士学位。现任广东省精准医学应用学会干细胞及再生医学分会委员，中国营养学会精准营养产业分会委员。研究工作主要聚焦于骨髓造血干细胞稳态维持的分子调控机制，重点关注在生理病理条件下炎症，代谢及表观遗传调控造血干细胞衰老及衰老相关血液学疾病的机制。近年主要研究成果以第一/通讯作者（含共同）发表在领域内权威期刊Leukemia, Blood, Nature Communications, Journal of Experimental Medicine, Cell Reports, Signal Transduction and Targeted Therapy, Science China Life Sciences等杂志。
乐融融
同济大学生命科学与技术学院，教授，博士生导师。国家自然科学基金委优秀青年科学基金、上海市科委青年科技启明星（A类）获得者。主要研究方向是解析胚胎端粒调控机制和成体干细胞衰老的分子机理。其创新性成果发表在Cell Stem Cell, Stem Cell Reports, Cell Proliferation等权威学术期刊。以项目负责人身份主持国家重点研发计划（青年）项目、国家自然科学基金委面上项目等多个国家级科研项目。
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https://doi.org/10.1007/s11427-024-2754-9
