在中国和其他许多国家，急性胰腺炎（Acute pancreatitis, AP）是胃肠道疾病入院的一大原因。根据文献报道，AP年发病率为34例/10万人，其中25%呈中重症或重症病情。2型糖尿病（Type 2 diabetes mellitus, T2DM）是AP的独立风险因素，与不合并T2DM的患者相比，T2DM患者AP发生率增加1.5倍、出现重症的风险增加1.6倍。迄今为止，急性胰腺炎的代谢组学的研究仅纳入AP患者和健康受试者，糖尿病代谢产物如何影响AP的发展并不清楚。
近日，首都医科大学附属北京佑安医院冯英梅教授团队和中科院遗传与发育生物学研究所税光厚教授在《中国科学：生命科学》英文版（SCIENCE CHINA Life Sciences）联合发表“TRMT6 and TRMT61A facilitated acute pancreatitis severity via regulation of neutrophil function”的研究论文。该研究通过对81名AP患者、50名T2DM患者和46名健康受试者的血液样本进行非靶向代谢组学分析，81名AP患者中，中重症或重症AP患者17人（21.0%）、合并T2DM患者 31人（38.2%）。研究发现代谢产物中，只有N1-甲基腺苷（m1A）与急性胰腺炎重症程度呈正相关；m1A是一种重要的RNA修饰，TRMT6/TRMT61A复合物是主要的m1A甲基转移酶，在人类早幼粒细胞白血病细胞系（HL-60）中敲低TRMT6和TRMT61A的表达，发现m1A表达水平降低；将敲减TRMT6或TRMT61A的中性粒细胞注射到急性胰腺炎小鼠体内，减轻胰腺严重程度。
该研究在AP和T2DM临床数据库基础上，建立起高通量代谢组学数据库（90层级共518种代谢产物）。对年龄和性别矫正后，分析发现 16 种代谢物与 AP 的严重程度显著相关，其中m1A是唯一与 AP 的严重程度呈正相关的代谢产物，它每增加1-SD，患重度急性胰腺炎的危险性增加2.2倍。m1A是发生在腺苷第一位氮原子上的甲基化修饰，在哺乳动物细胞rRNA、tRNA、 mRNA以及长链非编码RNA都有存在，其中修饰程度最高的是tRNA。根据文献报道，m1A有相应的“writer”（甲基转移酶）、“eraser”（去甲基化酶）以及“reader”（通过识别m1A调控细胞生物学过程），其中TRMT6/TRMT61A复合物是主要的m1A甲基转移酶, 其介导的m1A修饰在多种生物学体系中起着重要功能。
研究表明，RNA修饰参与了免疫细胞的多种生物学过程，包括发育、分化、活化、迁移和极化，从而调节免疫反应并参与免疫相关疾病的发生。该研究中代谢产物Spearman相关分析提示 m1A与患者外周血中性粒细胞百分比呈正相关，而m1A是否参与调控中性粒细胞的功能目前还没有文献报道。为进一步探究TRMT6/TRMT61A/m1A对中性粒细胞的调控机制，作者利用HL-60细胞转染慢病毒敲低TRMT6/61A的表达，DMSO诱导其分化为中性粒细胞后注射到AP模型小鼠体内，观察其对炎症进展的影响。CO-IP实验证明，在HL-60细胞中TRMT6和TRMT61A确实以复合物形式存在。成像流式实验证明敲减TRMT6/61A的表达，m1A含量降低，提示TRMT6/61A复合物具有协同性介导m1A水平的作用。在AP模型小鼠中看到，与对照组相比，注射TRMT6/61A表达降低的中性粒细胞可使炎症程度减轻。同时AP患者病理切片免疫组化染色提示，重症AP患者胰腺组织TRMT6/61A表达水平更高。
综上所述，该研究发现急性胰腺炎患者代谢物水平的改变会促进TRMT6/61A复合物表达升高，TRMT6/61A介导tRNA上的m1A修饰增加，促进细胞因子、趋化因子表达升高，进而调控中性粒细胞的功能，加重急性胰腺炎炎症进展。该研究为抑制急性胰腺炎病情进展、减轻重症风险提供治疗靶点。
首都医科大学附属北京佑安医院董圆助理研究员、北京大学医学部苏黎副研究员和中科院遗传与发育生物学研究所林茜雯研究员为该研究共同第一作者。
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https://doi.org/10.1007/s11427-024-2772-5
