SCIENCE CHINA Life Sciences近日以开放获取（OA）形式在线发表发表国家生物医学分析中心南湖实验室的满江红研究员、李爱玲研究员，与中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科李昉晔教授题为“FSD1 inhibits glioblastoma diffuse infiltration through restriction of HDAC6-mediated microtubule deacetylation”的最新研究成果。该研究揭示了胶质母细胞瘤（Glioblastoma, GBM）侵袭性生长的关键分子机制，为未来治疗这一恶性脑肿瘤提供了新思路和潜在靶点。
胶质母细胞瘤是原发性脑肿瘤中最具侵袭性的一种，患者的平均生存期通常不超过14个月。GBM细胞具有极强的侵袭能力，能够沿血管或神经纤维从肿瘤核心向周围组织扩散，使得该肿瘤难以通过手术完全切除或通过放化疗控制，导致大多数患者在治疗后仍难免肿瘤复发。因此，深入研究GBM细胞侵袭能力背后的分子机制，是开发更有效治疗方法的关键。
微管（Microtubule）是一种高度动态的细胞骨架结构，由α-微管蛋白（α-tubulin）和β-微管蛋白（β-tubulin）的异源二聚体组成，参与细胞分裂、运动和物质运输等多种重要细胞过程。微管的动态行为依赖其聚合与解聚的平衡，这一特性被称为微管的动态不稳定性，并且受到微管蛋白翻译后修饰的调控。其中α-微管蛋白中第40位赖氨酸的乙酰化修饰被认为对微管的力学性能和动态不稳定性有重要作用。正常脑组织中微管乙酰化修饰水平较高，并且对神经元极化和迁移等神经发育过程至关重要。但微管乙酰化修饰在GBM侵袭中的作用尚不明确。
研究团队对多个临床GBM样本的分析发现，与正常脑组织相比，GBM细胞中的微管乙酰化水平显著降低。进一步实验表明，GBM细胞中微管去乙酰化会导致其动态不稳定性增加，进而增强GBM细胞的迁移与侵袭能力，促进小鼠颅内原位GBM模型的肿瘤浸润性生长。机制研究发现，FSD1蛋白（Fibronectin Type III And SPRY Domain Containing 1）的表达在GBM细胞中显著下降，而该蛋白通过抑制HDAC6（Histone deacetylase 6）的酶活性促进微管乙酰化。进一步研究表明，FSD1蛋白通过其SPRY结构域与HDAC6的DD2结构域结合，阻止HDAC6介导的微管去乙酰化。然而，CDK5（Cyclin-dependent kinase 5）激酶通过磷酸化FSD1的第317位和第324位丝氨酸残基，削弱了FSD1对HDAC6的抑制作用，导致微管乙酰化水平降低，从而显著增强GBM细胞的侵袭性。随后，通过对GBM患者临床样本的深入分析，研究团队证实了CDK5激活因子p35、FSD1表达水平与微管乙酰化状态之间的关联，以及它们对患者预后的潜在影响。这些结果进一步支持CDK5和HDAC6作为GBM治疗潜在靶点的可能性。
综上，这项研究深入解析了GBM侵袭性生长的分子基础，发现了HDAC6的新调控因子FSD1，并指出CDK5-FSD1-HDAC6通路在GBM细胞微管动态调控中的关键作用。该研究不仅加深了对GBM侵袭特性的理解，还为开发针对GBM侵袭的新型治疗策略提供了科学依据。
国家生物医学分析中心南湖实验室满江红研究员、李爱玲研究员以及中国人民解放军总医院第一医学中心神经外科李昉晔教授为该文通讯作者。肖大可博士和冉昊文博士为共同第一作者。该工作得到了国家自然科学基金的支持。
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https://doi.org/10.1007/s11427-024-2616-7
