雌性动物生殖力的核心依赖于卵母细胞成熟质量，然而高龄往往会导致卵母细胞质量下降造成生殖障碍。在卵母细胞成熟过程中，需要经历减数分裂恢复和极体排出这两个重要事件。微管组织中心迁移并挤压核膜促进其内陷是减数分裂恢复的关键步骤之一；中期纺锤体组装与同源染色体分离是极体排出的保障，而卵母细胞纺锤体组装需要微管成核蛋白如Ran、TPX2和Aurora A及微管驱动蛋白Kinesin家族成员的调节。线粒体是卵母细胞中负责能量供应的细胞器，正常的线粒体功能对于保证卵母细胞减数分裂恢复和极体排出至关重要。而老化卵母细胞的主要特征之一是线粒体功能失调，包括线粒体动力学异常和线粒体自噬能力下降等。
近日，南京农业大学孙少琛团队在Science China Life Sciences期刊发表了题为“Insufficient MIRO1 contributes to declined oocyte quality during reproductive aging”的研究论文，报道了线粒体运输蛋白MIRO1在哺乳动物卵母细胞减数分裂中的关键作用及其表达不足影响衰老卵母细胞成熟质量下降的潜在机理。
线粒体运输蛋白MIRO1是近几年新发现的Rho GTP酶成员，多项重要研究表明其与帕金森病有关，通过连接线粒体与马达蛋白kinesin和dynein调节线粒体沿微管的运输。MIRO1还通过调控线粒体融合蛋白MFN及分裂蛋白DRP1影响线粒体动力学；此外，MIRO1也被报道为线粒体自噬的重要调节因子。然而，其对线粒体自噬的促进还是抑制作用仍然存在争议，此外MIRO1在哺乳动物卵母细胞成熟中的功能并不清楚。
在该研究中，作者发现MIRO1在小鼠和猪卵母细胞中均有表达，且在高龄动物卵母细胞中的表达降低，暗示老化卵母细胞质量下降与MIRO1功能失调有关。进一步研究发现MIRO1缺失导致小鼠和猪卵母细胞减数分裂恢复和极体排出失败，这一缺陷可以通过注射外源性MIRO1 mRNA挽救。质谱数据表明MIRO1与多种微管和线粒体相关蛋白有关。在卵母细胞生发泡时期，MIRO1通过调节Dynein介导的MTOC动力学影响后续减数分裂恢复；在卵母细胞第一次减数分裂中期，MIRO1通过调节Aurora A和驱动蛋白KIF11影响卵母细胞减数分裂纺锤体组装。此外，免疫共沉淀实验发现MIRO1与线粒体相关蛋白DRP1结合调节卵母细胞线粒体分裂、与Parkin和LAMP2互作进而促进线粒体自噬。这些发现揭示了MIRO1在小鼠和猪等哺乳动物卵母细胞中除了参与线粒体调节的传统功能外，不仅具有调控微管动力学介导的减数分裂恢复和纺锤体组装的新功能，并且MIRO1表达不足可能是老化卵母细胞成熟质量下降的重要原因。该项研究为高龄引起的雌性生殖力下降提供了分子解析。
南京农业大学已毕业博士研究生、烟台毓璜顶医院助理研究员潘振楠为该研究的第一作者，孙少琛教授为通讯作者。该课题得到国家重点研发计划（2023YFD1300502）、中央高校优秀青年团队（KYT2024002，KJJQ2024003）、国家自然科学基金（32370908）的资助。
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https://doi.org/10.1007/s11427-024-2700-5
