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一、细胞黏附分子的定义与特性
细胞黏附分子（cell adhesion molecule，CAM）在细胞间的相互作用中起着至关重要的作用。它是一类跨膜糖蛋白，由三部分组成：
胞外区：肽链的 N 端部分，带有糖链，是与配体识别的部位。据资料显示，许多 CAMs 的胞外域被 N - 连或 O - 连糖基化修饰，糖基化图案可以调节配体结合亲和力和粘附力。
跨膜区：多为一次跨膜蛋白。例如细胞黏附分子的结构特点有均为穿膜糖蛋白，穿膜区多为一次穿膜的 α- 螺旋。
胞质区：肽链的 C 端部分，一般较小，可与质膜下的骨架成分直接相连，或与胞内的化学信号分子相连，以活化信号转导途径。
细胞黏附分子的作用机制复杂多样。多数细胞黏附分子的作用依赖于二价阳离子，如 Ca2＋，Mg2＋。其作用机制有三种模式：
两相邻细胞表面的同种 CAM 分子间的相互识别与结合（亲同性粘附）。
两相邻细胞表面的不同种 CAM 分子间的相互识别与结合（亲异性粘附）。
两相邻细胞表面的相同 CAM 分子借细胞外的连接分子相互识别与结合。
细胞黏附分子的分类可大致分为五类：钙粘素、选择素、免疫球蛋白超家族、整合素及透明质酸粘素。这些不同类型的黏附分子在细胞的生长、发育、分化以及各种生理和病理过程中都发挥着重要作用。
二、细胞黏附分子的种类
（一）免疫球蛋白超家族
免疫球蛋白超家族中常见的黏附分子有 CD4、CD8、CD22、CD28、CTLA - 4、ICOS、ICAM - 1、CD80、CD86 等。在免疫过程中，这些分子发挥着重要作用。例如，ICAM - 1 在免疫细胞识别中作为辅助受体，参与细胞的活化和信号转导；CD4 和 CD8 分子在 T 细胞的免疫应答中起着关键作用，CD4 分子胞膜外区第 1 个结构域是人类免疫缺陷病毒囊膜糖蛋白 gp120 识别的部位，人类 CD4 分子是 HIV 的主要受体，HIV 感染 CD4 + T 细胞后，会使 CD4 + T 细胞数量锐减和功能降低。
（二）整合素家族
整合素家族的成员都是由 α、β 两条链经非共价键连接而成的异源二聚体。整合素家族中至少有 17 种 α 亚单位和 8 种 β 亚单位。整合素在体内分布十分广泛，一种整合素可分布于多种细胞，同一种细胞也往往有多种整合素的表达。整合素主要介导细胞与细胞外基质的黏附，使细胞得以附着而形成整体。例如，β1 亚家族主要介导细胞与细胞外基质如胶原、纤粘连蛋白和层粘连蛋白等的相互作用；β2 亚家族主要参与细胞 - 细胞间相互作用；β3 亚家族中的血小板蛋白 gpIIb/IIIa 和 αvβ3 是血小板聚集和粘附于内皮下的重要介质；β7 亚家族的 α4β7 和 αEβ7，其配体是表达于粘膜内皮细胞的 MAdCAM - 1。
（三）选择素家族
选择素家族包括 L - 选择素、P - 选择素和 E - 选择素。选择素为跨膜分子，其成员胞膜外区结构相似，均以 C 型凝集素样结构域、表皮生长因子样结构域和补体调节蛋白结构域组成。选择素在白细胞与内皮细胞黏附，炎症发生以及淋巴细胞归巢中发挥重要作用。选择素识别的配体主要是含有唾液酸化的路易斯寡糖或类似结构的分子，通过介导白细胞与内皮细胞的识别和结合，参与白细胞穿过血管壁进入炎症组织的过程，以及淋巴细胞的归巢和循环。此外，选择素还在肾小球肾炎、多发性硬化症、凝血、肿瘤转移和胰岛素依赖型糖尿病等多种生理或病理过程中发挥重要作用。
（四）钙黏蛋白家族
钙黏蛋白家族是一类钙依赖性跨膜糖蛋白，主要作用是介导同种细胞互相黏附结合，至今已鉴定出 30 余种，主要分为上皮型钙黏素（E - cadherin）、胎盘型钙黏素（P - cadherin）和神经型钙黏素（N - cadherin）三大类。钙黏蛋白在维持实体组织形成和生长发育中起着重要作用，对胚胎发育的细胞识别、迁移和组织分化以及成体组织器官构成具有重要作用。不同细胞及其发育不同的阶段其表面的钙黏蛋白的种类与数量均有所不同。例如，E - 钙粘蛋白位于上皮组织，在哺乳动物发育的 2 细胞期首先表达，在 8 细胞期被磷酸化，而导致紧密化。成年组织中，E - 钙粘蛋白在上皮组织中表达，以 5 小时的半衰期在细胞表面持续更新。癌症的发展和转移牵涉了 E - 钙粘蛋白功能的表达或缺失，E - 钙粘蛋白下调降低了一个组织内细胞黏附的强度，导致细胞活动性增加，允许癌细胞穿过基底膜入侵周围组织。
（五）其他未归类黏附分子
如外周淋巴结地址素等，虽未归类但也有重要作用。外周淋巴结地址素在淋巴细胞归巢中发挥着一定的作用，帮助淋巴细胞找到特定的组织和器官。这些未归类的黏附分子可能在特定的生理或病理过程中发挥独特的作用，有待进一步研究。
三、细胞黏附分子的作用
（一）白细胞黏附分子与生长因子的区别
白细胞黏附分子是一类跨膜糖蛋白，在白细胞与血管内皮细胞之间的相互作用中发挥重要作用，还可参与炎症反应和免疫防御。而生长因子是一类刺激细胞生长和分化的多肽分子，通过与细胞表面的受体结合来影响细胞的增殖、分化、迁移和凋亡等过程。
（二）参与细胞识别和信号转导
细胞黏附分子以受体 - 配体结合的形式发挥作用，参与细胞的识别。例如免疫球蛋白超家族中的黏附分子作为免疫细胞识别中的辅助受体，参与细胞的活化和信号转导。整合素家族的黏附分子可与细胞外基质蛋白结合，为细胞黏附提供附着点的同时，也具有信号转导作用，调节细胞的生命活动。
（三）炎症过程中白细胞与血管内皮细胞黏附
炎症过程中白细胞与血管内皮细胞的黏附是一个复杂的过程。不同黏附分子在黏附过程不同阶段所起的作用不同。L―选择素分子与其配体 E―选择素的结合对于中性粒细胞与血管内皮细胞的最初黏附发挥重要的作用。在随后的过程中，p2 整合素 (CDll／CDl8) 与其配体 ICAM 的相互作用上升到关键地位。膜结合细胞因子如 IL-8、GM-CSF、PAF 等对中性粒细胞具有趋化作用，在白细胞与血管内皮细胞黏附过程中发挥调节作用。此外，细胞因子在白细胞选择性渗出过程中也起着重要作用，不同类型的细胞因子可选择性地促进或抑制不同类型白细胞的黏附作用。
（四）细胞增殖与分化
细胞黏附分子在细胞增殖与分化中发挥着重要作用。细胞黏附分子通过调节细胞 - 细胞相互作用影响细胞周期进程。例如，上皮细胞中的 E - 钙黏蛋白在细胞 - 细胞接触时可以抑制细胞增殖、促进细胞分化。整合素可以通过激活 MAPK 通路促进细胞增殖。细胞黏附分子还可直接参与细胞周期调控，如 V3 整合素可通过激活 Akt 信号通路，促进细胞周期蛋白 D1 的表达，从而驱动细胞周期进程。
（五）细胞伸展与移动
细胞黏附分子参与细胞的伸展与移动。在细胞迁移的过程中，不同阶段细胞黏附分子发挥不同的作用。在细胞迁移的早期阶段，CAMs 介导细胞与 ECM 的相互作用，促进细胞从 ECM 中脱离；在中间阶段，介导细胞与细胞之间的相互作用，促进细胞的运动；在晚期阶段，介导细胞与 ECM 的相互作用，促进细胞在新的位置上附着。
四、细胞黏附分子的研究进展
（一）在细胞黏附领域的新发现
南科大生科院余聪、魏志毅科研团队在细胞黏附领域研究中取得了系列进展。他们综合利用结构生物学、生物化学和细胞生物学方法，揭示了细胞黏附形成中多种结构的组装调控分子机制，推动了对于细胞黏附在癌细胞迁移和大脑神经网络形成中作用机制的理解。
在细胞与细胞外基质形成的黏附结构研究中，他们发现 ILK、PINCH 和 Parvin 三种蛋白形成的三元复合物（IPP）是黏着斑结构中的重要组成部分，在多种癌细胞中均发现这三种蛋白质的表达异常。Rsu1 蛋白作为一种重要的抑癌因子，能在黏着斑中定位并和 IPP 相互作用。该科研团队解析了 Rsu1 蛋白和 PINCH 蛋白形成复合物的三维结构，发现 Rsu1 的结合将抑制 IPP 对于细胞骨架的调控。进一步的细胞实验表明，在细胞中过量表达 Rsu1 将导致细胞的黏附结构的形成受到影响，并影响细胞的运动等功能。而 Rsu1 的缺失也将导致 IPP 复合物的稳定性受到影响，同样失去了对于细胞骨架的调控。这一研究揭示了在细胞黏附结构中，Rsu1 通过调控 IPP 复合物来精确地调控细胞骨架的动态组装，从而控制细胞的活动能力，为了解相关癌症的发生提供了新的分子机制。
在神经突触这一细胞 - 细胞黏附的研究中，他们从活性区核心蛋白 liprin-α 出发，发现了该蛋白介导的活性区蛋白聚合体的组装机制。从已报道的 liprin-α 的遗传突变得到启发，通过综合利用生物化学、结构生物学和细胞生物学的方法，发现该突变可触发 liprin-α 的高聚化自组装，提出了 liprin-α 通过卷曲螺旋结构形成高聚体的动态组装分子模型。科研团队进一步研究发现高聚化的 liprin-α 可以促进另一个活性区核心蛋白 ELKS 通过液 - 液相分离形成蛋白凝聚体，揭示了 liprin-α 和 ELKS 在形成活性区域介导众多蛋白质聚集的分子机制。该项研究通过细致分析活性区核心蛋白 liprin-α 调节活性区中的蛋白质形成液 - 液相分离的能力，揭示了在突触前膜中，liprin-α 如何通过蛋白质之间的相互作用，精细调控活性区域中更深层次的模块化和区域化组装，从而完成高度复杂的神经信号传递过程，为理解突触前膜活性区的形成和功能发挥奠定了重要基础。
（二）对细胞黏附分子机制的新理解
细胞粘附分子在神经元树突发育过程中起着重要作用。中科院神经科学研究所博士研究生谈竹君、彭云和导师于翔研究员发现，神经电活动依赖的树突形态发生，需要细胞粘附分子 N-cadherin 介导的神经元之间的相互作用。神经电活动可使细胞膜上 N-cadherin 分子的蛋白量增加，且 N-cadherin 在膜上的表达对新生树突的维持是必须的。这些结果为进一步解析细胞粘附分子介导树突形态发生的机制提供了新的思路。
在体细胞重编程过程中，细胞黏附分子也发挥着关键作用。中国科学院广州生物医药与健康研究院研究员张骁团队提出基于结构微流体创新的谱系细胞单克隆自动化获取策略，发现细胞多能性基因的表达水平与 Integrin 家族基因的表达量呈负相关性，与 Cadherin 家族基因的表达量呈正相关性。这意味着体细胞重编程转变成多能干细胞这一谱系命运变化过程中，细胞与 ECM 的连接可能会减弱，而细胞与细胞之间的连接可能会增强。通过设计平行平板流动腔实验和免疫荧光实验验证了这一假设，证明了流体剪切力有望成为分离 / 选择特定类型黏附细胞的技术路径。
此外，研究还发现螯肢动物 Dscam 转录本 5' 端存在惊人的复杂性和多样性。浙大生科院金勇丰课题组发现果蝇 Dscam 和脊椎动物 Pcdh 这两类没有任何结构关系的基因在神经系统中却具有相似功能，提出了一种决定 5' 端串联复制外显子簇的选择机制的新模型。
在唐氏综合症细胞黏附分子研究中，浙大生科院金勇丰课题组发现螯肢动物 Dscam 转录本 5' 端存在惊人的复杂性和多样性，为唐氏综合症的研究提供了新的方向。
我国科学家发现细胞黏附分子 CD146 促进肿瘤转移新机制。中国科学院生物物理研究所阎锡蕴研究员的研究组发现，在乳腺癌细胞中细胞粘附分子 CD146 过表达将导致上皮 - 间质转化，从而使原本恶性程度较低的肿瘤细胞获得极高的细胞侵袭迁移能力以及乳腺癌干细胞的特征。CD146 有望作为治疗乳腺癌的一个新靶标。
五、细胞黏附分子在疾病中的作用
（一）在肿瘤发生发展中的角色
细胞黏附分子在肿瘤发生发展中扮演着重要角色。例如，肿瘤细胞与内皮细胞的粘附是肿瘤细胞从原发灶转移的第一步，CAMs 介导肿瘤细胞与内皮细胞的粘附，其中整合素（VCAM - 1）等 CAMs 参与了这一过程。肿瘤细胞的跨血管壁迁移也离不开 CAMs，基质金属蛋白酶（MMPs）等蛋白酶通过降解基底膜和血管壁中的其他成分，促进肿瘤细胞的跨血管壁迁移，CAMs 如 CD44 和选择素配体，通过与内皮细胞和基质蛋白的相互作用，进一步促进这一过程。肿瘤细胞到达远端器官后，CAMs 如层粘连蛋白和透明质酸受体，通过与基质蛋白和细胞表面受体的相互作用，介导肿瘤细胞在远端器官的侵袭。为了在远端器官成功定植，CAMs 如 E - 钙粘蛋白和 N - 钙粘蛋白，通过与基质蛋白和细胞表面受体的相互作用，促进肿瘤细胞的定植。CAMs 在肿瘤转移中的作用受到多种因素调控，包括信号传导途径、表观遗传修饰和非编码 RNA。生长因子受体、整合素信号和 Wnt 信号通路等信号传导途径参与调控 CAMs 的表达和功能。表观遗传修饰，例如 DNA 甲基化和组蛋白修饰，也影响 CAMs 的表达。microRNA 和长链非编码 RNA 等非编码 RNA 通过转录后调控来调节 CAMs 表达。由于 CAMs 在肿瘤转移中的关键作用，它们被视为治疗靶点。针对 CAMs 的治疗策略包括抑制 CAMs 的表达或功能，以及靶向 CAMs 介导的粘附和迁移途径。
（二）在心血管疾病中的影响
细胞黏附分子在心血管疾病中也有着重要影响。冠心病患者中细胞粘附分子是死亡危险的标志物，德国 Mainz Johannes Gutenberg 大学的 Stefan Blankenberg 博士及其同事的研究表明，可溶性血管细胞粘附分子 1（sVCAM - 1）、细胞间粘附分子 1（ICAM - 1）和可溶性 E - 选择素水平升高与冠心病患者中心血管死亡率关系密切。在心血管疾病中，细胞黏附分子调控心血管细胞的增殖与分化，调控心血管细胞与周围环境的相互作用，影响心血管疾病的炎症反应与免疫应答。例如，P - 选择素调控血小板与白细胞的相互作用，ICAM - 1 分子调控心血管细胞与免疫细胞的相互作用，αLβ2 整合素分子调控淋巴细胞迁移与免疫应答。细胞黏附分子还调控动脉粥样硬化的发生与发展，调控心肌梗死的损伤与修复过程，影响心血管疾病的并发症与预后。
（三）在炎症性疾病中的作用
细胞黏附分子在炎症性疾病中发挥着重要作用。调控炎症细胞的迁移与活化，调控炎症介质的产生与释放，影响炎症反应的消退与修复。例如，选择素家族分子调控白细胞募集与炎症反应，ICAM - 1 分子调控 T 细胞与抗原呈递细胞的相互作用，αLβ2 整合素分子调控淋巴细胞迁移与免疫应答。细胞黏附分子在炎症性疾病发展中调控炎症性疾病的病程与严重程度，调控炎症性疾病的复发与慢性化，影响炎症性疾病的治疗与预防。黏附分子在炎症与血液肿瘤中的作用也不可忽视，细胞微环境的改变在炎症及肿瘤的发生中起重要作用，黏附分子作为介导细胞外环境与细胞间相互作用的一类重要分子，是细胞外环境引起细胞内一系列信号分子改变的关键角色。炎症反应中白细胞的激活过程依赖黏附分子，在慢性炎症中黏附分子表达异常。炎症的微环境下黏附分子异常是肿瘤的形成及转移的有利因素，黏附分子也参与了血液系统肿瘤的发生。
六、未来展望
细胞黏附分子的研究仍在不断深入，未来有望为疾病治疗提供新的靶点和策略。
在肿瘤治疗方面，随着对细胞黏附分子在肿瘤转移过程中作用机制的深入理解，开发针对特定细胞黏附分子的抑制剂或抗体药物偶联物（ADC）成为可能。例如，Nectin-4 在尿路上皮癌、乳腺癌、胰腺癌等多种实体瘤中高表达，目前全球首个上市的 Nectin-4 ADC（Padcev）相继获批三线到一线的晚期转移性尿路上皮癌，展现出了巨大的治疗潜力。研究人员可以继续探索更多类似的细胞黏附分子靶点，开发出更加高效、精准的抗肿瘤药物。据资料显示，全球范围内仅 6 款产品进入临床试验阶段，其中 ADC 类产品仅 4 款，这说明该领域还有很大的发展空间。未来，通过对细胞黏附分子的精准调控，有望实现对肿瘤细胞转移的有效抑制，提高肿瘤患者的生存率。
在心血管疾病治疗中，细胞黏附分子作为死亡危险的标志物，其重要性日益凸显。未来可以进一步深入研究细胞黏附分子在心血管疾病发生发展中的具体机制，开发针对性的治疗药物。例如，通过抑制特定细胞黏附分子的表达或功能，减少心血管细胞的增殖与分化，调控炎症反应与免疫应答，从而减缓动脉粥样硬化的进程，促进心肌梗死的损伤修复。同时，结合现有的心血管治疗手段，如药物治疗、介入治疗等，实现多靶点、综合治疗，提高心血管疾病的治疗效果。
在炎症性疾病治疗方面，细胞黏附分子在调控炎症细胞迁移与活化、炎症介质产生与释放等方面发挥着关键作用。未来可以针对炎症性疾病中特定的细胞黏附分子，开发抑制剂或调节剂，以控制炎症反应的进程。例如，通过阻断选择素家族分子、ICAM-1 分子或 αLβ2 整合素分子等的作用，减少白细胞募集和 T 细胞活化，从而减轻炎症反应。此外，还可以结合免疫调节治疗、生物制剂等新兴治疗手段，为炎症性疾病的治疗提供更加全面、有效的策略。
细胞黏附分子的研究为疾病治疗带来了新的希望。未来，随着技术的不断进步和研究的深入开展，我们有望开发出更多基于细胞黏附分子的治疗方法，为人类健康事业做出更大的贡献。
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