【细胞生物学笔记】细胞凋亡
教育
科学
2024-12-09 08:02
上海
▲ 点击上方第二个“生物库”关注公众号
生物库重要提示：文末有惊喜
![]()
一、细胞凋亡的概念阐释
细胞凋亡，也称为细胞程序性死亡，是活体内单个细胞的一种主动性死亡方式。它由体内外因素触发预先存在的死亡程序而导致，具有散在性，是单个细胞的凋亡，并非大片细胞的病理性死亡。细胞凋亡是由基因调控的程序化主动性死亡。其机制涉及一系列基因的激活、表达以及调控等。多发生于衰老、病变等细胞，具有自杀性的特点。在多细胞生物中，细胞凋亡起着去除不需要的或异常细胞的必要作用，对生物体进化、内环境稳定以及多个系统的发育至关重要。例如，人的部分生理结构如尾部的自动凋亡就属于自然凋亡。细胞凋亡是细胞的一种基本生物学现象，由于其 “自杀性”，对其他存活细胞没有明显影响，对机体的生理功能没有影响，也不会引起机体产生病理现象。据相关研究显示，细胞凋亡过程中，细胞会经历多个阶段，如接受凋亡信号、凋亡调控分子间相互作用、蛋白水解酶活化等，最终进入连续反应过程。细胞凋亡与细胞坏死不同，细胞坏死通常是意外或病理性死亡，伴有细胞肿胀和炎症，而细胞凋亡以细胞固缩为特征，是非炎症性的。细胞凋亡参与到生物体的进化、内环境的稳定以及多个系统的发育中，凋亡过程的紊乱可能与许多疾病的发生有关系，如肿瘤、自身免疫性疾病等。二、细胞凋亡的临床意义
（一）胚胎发育阶段的作用
在胚胎发育阶段，细胞凋亡起着至关重要的作用。据研究表明，细胞凋亡可以通过其自主性的死亡来清除多余的细胞，从而保持内环境的稳定，更有利于胚胎的发育。例如，在博士学位论文《人工抗凋亡促进胚胎发育的研究》中提到，卵细胞和胚胎的衰老和死亡是制约体外受精 - 胚胎移植等辅助生殖技术成功率提高的一个关键因素，而细胞凋亡是卵细胞和胚胎死亡的主要方式。若能抑制卵细胞和胚胎的凋亡，将显著提高胚胎的质量及辅助生殖的成功率。同时，在胚胎发育过程中，手指彼此分开也说明了细胞凋亡有利于清除多余、无用的细胞。此外，西班牙巴塞罗那科学技术学院基因组调控中心的研究人员发现，新形成的胚胎可以通过上皮组织清除错误和凋亡的细胞以提高其生存机会，这也是迄今为止在脊椎动物中发现的最早的先天免疫反应表现。这些都充分说明了细胞凋亡在胚胎发育阶段的重要意义。（二）成年阶段的作用
在成年阶段，细胞凋亡更重要的作用是清除体内衰老和病变的细胞。通过及时的清除衰老的细胞有利于保障机体的健康。除去这两方面的意义，细胞凋亡与自身免疫病有密切的关系。细胞凋亡的研究有利于自身免疫疾病突破，在自身机体抗刺激的作用下，能够识别自身的抗原免疫细胞活化的功能，从而通过细胞凋亡的机制可以清除，这样有利于治疗因免功能疫紊乱而导致相关的疾病。例如，我国科学家施一公在细胞凋亡结构生物学方面的工作获得了爱明诺夫奖，他的研究领域是结构生物学，对于解决一系列生命领域重大基础科学问题，帮助人类更好地理解生命现象本质，指导新药研究与开发具有重要意义。他领导的实验室主要结合 X - 射线晶体结构生物学和生物化学手段，系统地研究了细胞凋亡的发生和调控机制。他们的科研成果不仅清晰地揭示了细胞凋亡通路中的一系列分子过程，根据其研究的一项科研专利也已被转化为治疗癌症的新药，并进入二期临床试验的末期。做好细胞凋亡临床意义的研究有助于解决更多的疾病，可以加大对细胞凋亡的临床研究。三、影响细胞凋亡的因素
（一）环境因素的影响
细胞凋亡会受到环境因素的显著影响。例如，辐射或者化学物质会引起细胞 DNA 的损伤。像紫外线和电离辐射以及烷化剂苯丁酸氮芥等化学物质，都可能对细胞造成损害。这种损伤会引发 p53 蛋白的增加，使得细胞停留在 G1 期进行 DNA 修复。如果 DNA 损伤太大且不能修复，p53 就会诱导细胞凋亡。此外，机体的免疫系统对核辐射损伤很敏感，主要表现在核辐射会诱导免疫细胞凋亡。某科研小组开展的 “IL18 对核辐射诱导小鼠脾细胞凋亡的抑制作用” 的研究中，将实验小鼠随机分成三组，其中②组辐射损伤后，脾细胞凋亡相对值明显升高，而③组先辐射损伤，1 天后注射 IL18，脾细胞凋亡相对值则低于②组，这也从侧面反映了辐射这一环境因素对细胞凋亡的影响。（二）基因与新陈代谢的作用
细胞的凋亡是一个复杂的生物学过程，既取决于基因也受新陈代谢影响。从基因方面来看，细胞凋亡是由基因控制的，涉及一系列基因的激活、表达以及调控等。例如，多基因严格控制细胞凋亡过程，像 Bcl - 2 家族、Caspase 家族、癌基因如 C - myc、抑癌基因 P53 等在其中起着关键作用。而新陈代谢也与细胞凋亡密切相关。新陈代谢中的能量供应和代谢产物的积累可以影响细胞的生存状态，进而影响细胞凋亡的进程。在一些情况下，新陈代谢的异常也可能触发细胞的凋亡过程。例如，人类衰老的根本原因是细胞凋亡，而衰老过程中身体的器官组织会衰竭，功能退化，这与新陈代谢的变化密切相关。不良生活习惯、吸烟、饮酒、熬夜等会在人体内积累自由基，加速细胞氧化和能量消耗，破坏正常细胞而使人体衰老，这也体现了新陈代谢对细胞凋亡的影响。四、细胞凋亡的机制探究
（一）内源性途径
当发生 DNA 损伤、缺氧、代谢应激时，线粒体就会触发细胞凋亡的内源性途径，BCL2 家族蛋白在这一途径中发挥重要作用。在哺乳动物中，BCL2 家族的两种促凋亡蛋白 Bax 和 Bak 起关键作用。健康细胞中，Bak 在线粒体外膜分布，Bax 在细胞质中。当细胞发生 DNA 损伤、缺氧、代谢应激时，Bax 和 Bak 会深入线粒体外膜，形成寡聚膜孔，使促凋亡因子从线粒体膜间隙释放。促凋亡因子包括细胞色素 C、Smac 和内切酶 G。细胞色素 C 与支架蛋白 Apaf - 1 结合，导致其构象发生变化，形成一个具有七个辐条的轮状结构，成为细胞凋亡小体。凋亡小体中的 Apaf - 1 结合并激活 pro - caspase 9，随后激活下游效应 caspase，导致细胞凋亡。（二）外源性途径
细胞表面有多种死亡受体，当这些受体被激活时则可导致细胞凋亡。肿瘤坏死因子受体家族的成员 Fas（也称为 Apo1 或 CD95）是关键的凋亡受体之一，其配体是一种存在于细胞表面的三聚体内膜蛋白。细胞毒性 T 淋巴细胞表面分布 Fas 配体，当其接触靶细胞时，Fas 配体与靶细胞上的 Fas 结合，启动凋亡死亡的外源性途径，以清除体内受病毒感染的细胞。配体与结合并激活 Fas，活化的 Fas 结合一种叫做 FADD（带有死亡结构域的 Fas 相关蛋白）的连接蛋白，形成 DISC（death - inducing signaling complex，死亡诱导信号复合物）。接着 DISC 通过与另一种称为死亡效应域的基序相互作用结合 pro - caspase 8，这种基序存在于 FADD 和 pro - caspase 8 的原结构域上。Pro - caspase 8 单体在 DISC 上二聚并获得催化活性。这些二聚体可以切割相邻的二聚体，产生并释放异四聚体活性 caspase 8，它可以通过激活下游效应 caspase 来启动 caspase 级联。通常，caspase 8 会切割 BH3 - only 蛋白 Bid，从而激活凋亡途径。除了死亡受体激活会导致细胞凋亡，依赖性受体 UNC5B 和 DCC 可能在配体不足时激活 caspase 9 或死亡相关蛋白激酶 1（DAPK1）的去磷酸化，同样会引发外源性凋亡。（三）氧化损伤机制
细胞凋亡的氧化损伤机制主要是氧自由基的损伤。各种氧化剂（H2O2 等）可直接诱导凋亡，抑制 SOD 的活性也可导致凋亡。机制如下：攻击细胞膜上的不饱和脂肪酸，直接造成细胞膜的损伤；活化核转录因子 NF - κB，AP - 1 等，加速细胞凋亡相关基因的表达。（四）钙稳态失衡机制
钙稳态失衡机制在细胞凋亡中也起着重要作用。具体表现为：Ca2 + 在 ATP 配合下暴露核小体之间的酶切位点，有助于 DNA 内切酶切割 DNA。（五）线粒体损伤机制
线粒体内、外膜之间的通透性转换孔（PTP）在凋亡诱导因素作用下由正常情况下的关闭状态转为开放，使细胞凋亡的启动因子从线粒体逸出。目前普遍认为细胞色素是通过线粒体 PT 孔（permeability transition pore) 或 Bcl - 2 家族成员形成的线粒体跨膜通道释放到细胞质中的。线粒体 PT 孔主要由位于内膜的腺苷转位因子（Adenine nucleotide translocator，ANT）和位于外膜的电压依赖性阴离子通道（Voltage dependent anion channel，VDAC）等蛋白所组成，PT 孔开放会引起线粒体跨膜电位下降和细胞色素 c 释放。Bcl - 2 家族蛋白对于 PT 孔的开放和关闭起关键的调节作用，促凋亡蛋白 Bax 等可以通过与 ANT 或 VDAC 的结合介导 PT 孔的开放，而抗凋亡类蛋白如 Bcl - 2、Bcl - xL 等则可通过与 Bax 竞争性地与 ANT 结合，或者直接阻止 Bax 与 ANT、VDAC 的结合来发挥其抗凋亡效应。五、细胞凋亡在疾病中的作用
（一）凋亡失调与疾病的关系
细胞凋亡失调是当今威胁人类健康的许多重大疾病的发病机制之一。当细胞凋亡不足时，可导致肿瘤、自身免疫性疾病的发生。例如，子宫肌瘤的发生发展就与细胞凋亡异常，尤其是细胞凋亡的过度抑制有关。目前认为从子宫肌层的细胞到肌瘤形成的转化过程，可能涉及正常子宫肌层细胞的体细胞突变和性激素及局部生长因子间复杂的相互作用，其中细胞凋亡相关因子在子宫肌瘤的发生发展中起着重要作用。而当细胞凋亡过度时，与老年性痴呆、心肌缺血、再灌注损伤等发病密切相关。老年性痴呆与神经细胞凋亡过度有关，在这种疾病中，大量的神经细胞通过细胞凋亡而死亡，导致患者的认知功能逐渐下降。心肌缺血、再灌注损伤也是由于细胞凋亡过度，使得心肌细胞大量死亡，从而影响心脏的正常功能。（二）心脏病中的细胞凋亡
在心肌梗死的所有阶段，心脏中都检测到了细胞凋亡，这表明细胞凋亡可能是急性缺血阶段大量心肌细胞死亡的原因，也是亚急性和慢性阶段存活细胞逐渐丧失的原因。在动脉粥样硬化中，斑块内出血被认为是斑块进展的主要原因，部分原因是刺激 CD163 + 巨噬细胞的流入。这些巨噬细胞通过诱导纤维帽内的促凋亡内皮细胞向间充质转化，引起斑块进展，进而导致细胞凋亡和纤维帽变薄。心肌缺血 / 再灌注损伤中，ASPP1 作为 p53 的辅助因子在调节细胞凋亡方面至关重要。在正常情况下，ASPP1 和 p53 共定位在新生小鼠心室心肌细胞的细胞质中，而在缺氧 / 复氧处理后，它们都上调并转移到细胞核中。ASPP1 的敲除抑制了 Bax、PUMA 和 Noxa 的表达，这些是 p53 的直接凋亡相关靶点。心肌细胞特异性 ASPP1 转基因过表达加重了 I/R 损伤，表现为梗死面积增加和心功能受损。相反，ASPP1 的敲除减轻了心脏 I/R 损伤。在心肌梗死中，miR-199a-5p 的表达下调。将 miR-199a-5p 心肌内注射到雄性大鼠的梗死区，揭示了其对心脏的双重保护作用。miR-199a-5p 靶向 AGTR1，减少心肌梗死后的早期氧化损伤，以及 MARK4，MARK4 影响长期心肌收缩性并增强心脏功能。为了高效且特异性地将 miR-199a-5p 递送至缺血心肌组织，使用 CSTSMLKAC 肽构建 P-MSN/miR199a-5p - 纳米颗粒，静脉注射这些纳米颗粒可以减少心肌损伤并保护心脏功能。赶紧扫码入群，解锁更多惊喜
↓↓↓
![]()
▲ 点击上方卡片关注生物库，带你畅游生命科学的海洋
