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生物库重要提示：文末有惊喜
一、混匀工艺在生物制药中的重要性
在生物制药领域，从实验室规模到商业化生产，混匀工艺起着至关重要的作用。
首先，混匀工艺确保了生产效率。以赛多利斯的 Flexsafe® Pro Mixer 为例，其在普通磁力混匀方式的基础上，通过优化桨叶设计以及混匀技术，最高混匀速度可以达到 750rpm，实现了保持低剪切力的同时，提升混匀效率。悬浮混匀技术消除了普通磁力混匀所带来的摩擦力和颗粒物，为生产过程节省了时间。
其次，保证产品质量是混匀工艺的重要任务。在生物制药行业中，普遍使用计算流体动力学（CFD）来衡量实验室和商业化规模之间混匀工艺的流体特性。CFD 仿真可以直观地衡量工艺的混匀效率、混匀速度、流场方向等，确保不同规模的混匀工艺性能一致。例如，通过判断 CFD 模型的计算数据与实际测量数据的一致性，可以节省实验以及更快速地得出可靠的结论。
再者，实现批次一致性对于生物制药至关重要。在关键工艺过程中，一个批次内的所有材料必须在指定的持续时间内达到目标环境条件，否则将会带来工艺风险。比如在病毒灭活以及 ADC 偶联工艺中，Flexsafe® Pro Mixer 通过 CFD 与实验验证，适用于不同粘度溶液中的混匀工艺，证实了在关键工艺中的混合有效性和适用性，保障了批次间的一致性。
总之，混匀工艺在生物制药领域从实验室规模到商业化生产的放大过程中，保持混匀工艺的一致性和效率至关重要，它直接关系到生物制药的效率、质量和批次一致性。
二、实验室规模的混匀工艺
（一）常见设备与技术
在实验室规模的生物制药过程中，常见的混匀设备和技术有很多。其中，磁力搅拌装置应用广泛。磁力搅拌装置以静态密封结构替代了机械搅拌装置的机械动密封结构，能彻底解决机械动密封与填料密封的泄露问题，实现物料工作腔室与驱动腔室的隔绝功能。
不同类型的磁力搅拌装置有不同的特点和应用场景。按传动装置的结构方式可分为圆筒磁力搅拌装置和圆盘磁力搅拌装置；按使用场合可分为实验型和生产型磁力搅拌装置；根据安装方式可分为顶部磁力搅拌装置和底部磁力搅拌装置；按驱动方式可分为内磁驱搅拌装置和外磁驱搅拌装置。
实验型磁力搅拌装置主要用于粘度较低的物料混合，具有密封性好、拆装便捷、噪音更低、运行平稳性更好等优势。
此外，旋转式混匀器也是实验室常用设备之一。它利用旋转的原理，将待混合的样品放置在旋转平台上，通过旋转产生的力量使样品中的各组分充分混合均匀。旋转式混匀器具有操作简单、混合效果好、适用范围广等优点。
（二）关键考量因素
在实验室规模下，影响混匀效果的因素有很多。首先，原料特性是重要因素之一。各组分比例相差过大时，可采用等量递加混合法；各组分密度差异较大时，先装密度小的物料，再放入密度大的；各组分粘附性与带电性不同，一般应将量大或不易吸附的药粉或辅料垫底，量小或易吸附者后加入；含液体或易吸湿性的组分，可用处方中其他组分吸收或采用吸收剂；含可形成低共熔混合物的组分，应尽量避免形成低共熔物的混合比。
其次，工艺参数也会影响混匀效果。例如，变异系数应控制在一定范围内，一般 CV≦7% 或 10%；混合时间要根据物料特性确定，跟踪检测确保混合充分；混合机的充满系数应在中轴之上，叶带顶端之下，混合过程中最好使混合机的桨叶上缘要高出物料 5 - 7 厘米，料面水平；每台混合机都有其最佳桨叶速度，改变这一速度则会影响混合效率，通常桨叶式混合机的设计转速为 30 - 40RPM；液体的添加量和添加顺序也会影响混合效果，螺带式混合机一般允许加入 5% 的液体，桨叶式混合机最多允许加入 10% 的液体，添加顺序应遵循量小的成分后添加的原则。
此外，混合机加料顺序会影响混合效果，当向混合机中添加原料时，量小的成分应该后添加。如维生素、矿物质和药物预混料等添加量很小的原料，不能直接添加到空混合机内，否则可能落到缝隙或混合机的死角等处，而不能进入到最终的混合物中。混合机的合理加料顺序为：①80% 主原料；②微量原料，如矿物质、预混料；③添加剂；④20% 主原料；⑤粉料混合一段时间后液态原料。油脂应在主料全部进入机内再喷入，喷完后应混合一段时间后方可放料。
三、商业化生产的混匀挑战
（一）规模扩大的难题
从实验室规模到商业化生产，规模的扩大给混匀工艺带来了诸多挑战。首先，搅拌质量的保证变得更加困难。在实验室中，较小的规模使得搅拌相对均匀，但在商业化生产中，大规模的物料需要更强的搅拌力度和更精准的搅拌控制，以确保各个部位的物料都能得到充分混匀。例如，随着规模的增大，搅拌器的功率和设计需要进行相应调整，否则可能出现搅拌不均匀的情况，影响产品质量。
同时，效率问题也凸显出来。商业化生产要求在更短的时间内完成大量物料的混匀，这对搅拌设备的速度和性能提出了更高的要求。与实验室相比，商业化生产中的搅拌设备需要具备更高的转速和更大的处理能力，以满足生产进度的需求。然而，提高搅拌速度可能会带来一些问题，如增加能耗、产生更多的热量以及可能对物料造成剪切破坏等。
此外，一致性也是一个重大挑战。在实验室中，可以通过精细的操作和控制来保证不同批次之间的混匀效果相对一致。但在商业化生产中，由于规模大、变量多，要实现批次间的高度一致性变得更加困难。例如，不同批次的原料可能存在微小的差异，生产环境的变化、设备的磨损等因素都可能影响混匀工艺的一致性。为了应对这些挑战，需要建立严格的质量控制体系，采用先进的监测技术和自动化控制手段，确保每一批次的产品都能达到相同的质量标准。
（二）特殊工艺需求
在特殊工艺如病毒灭活和 ADC 偶联等过程中，混匀工艺有着特殊的要求。在病毒灭活工艺中，需要将 PAE 的 pH 调整到特定范围，利用微酸条件对包膜病毒进行灭活。这个过程对 pH 的变化非常敏感，要求混匀工艺能够确保整个批次内的物料在指定的持续时间内达到目标 pH 条件。否则，可能会出现灭活效果降低或形成聚集的风险。例如，赛多利斯的 Flexsafe® Pro Mixer 通过 CFD 与实验验证，在病毒灭活工艺中表现出了良好的混匀性能，能够保障批次间的一致性，降低工艺风险。
在 ADC 偶联工艺中，根据客户的工艺不同，需要营造准确的溶剂浓度条件。这就要求混匀工艺能够快速、均匀地混合不同的溶剂，确保偶联反应的顺利进行。同样，一次性设备需要保证不存在混匀死区，以避免偶联不彻底影响产品品质。例如，赛多利斯的 Flexsafe® Pro Mixer 适用于不同粘度溶液中的混匀工艺，能够有效混合袋体内不同溶液，保障整个混匀体积内的均一性，为 ADC 偶联工艺提供了可靠的混匀解决方案。
四、解决方案与技术创新
（一）计算流体动力学（CFD）的应用
计算流体动力学（CFD）在衡量实验室和商业化规模混匀工艺流体特性方面起着关键作用。CFD 可以作为实际物理过程中的虚拟表示，利用数值方法和算法解决涉及流体流动的问题。通过判断 CFD 模型的计算数据与实际测量数据的一致性，能够节省大量实验，更快速地得出可靠结论。在生物制药行业，CFD 普遍用于衡量实验室和商业化规模之间混匀工艺的流体特性。它可以更方便地展示实验结果，减少实际实验数据，提高混匀工艺容器的表征效率。对于复杂的流场现象，如湍流、多相流等，CFD 能够精确呈现。同时，CFD 可以直观地衡量工艺的混匀效率（混匀均一性）、混匀速度、流场方向（混匀死角）、压力、温度、剪切力等。例如，赛多利斯的 Flexsafe® Pro Mixer 各方面产品性能就通过严格的 CFD 仿真进行了验证，包括实际混匀过程的效率以及流场分布、不同转速条件下一次性混匀系统的剪切力对产品的影响、用速度标度观测高湍流和涡流的形成以及验证混匀过程的均一性（不存在死角）。
（二）先进混匀系统
赛多利斯的 Flexsafe® Pro Mixer 作为先进的一次性混匀解决方案，具有众多特点和优势。它采用立方体设计，正面设有传感器和管路，可有效防止处理错误，提高人体工程学舒适度和易用性。一名操作员可在 10 分钟内完成安装，转换更加高效快捷。整个混匀工艺针对单人操作提供驱动单元指导，显著降低操作员的出错风险。Flexsafe® Pro Mixer 设有悬浮搅拌桨，是各种应用的理想之选，可用于病毒灭活以及敏感药物和产品的配制。该系统采用独特设计，消除了会影响产品质量的剪切效应，可有效防止聚体和颗粒的产生，避免过滤器结垢。强力垂直涡旋与立方体设计的挡板效应相结合，使得漂浮的粉末能立即向下移动和有效溶解。高扭矩搅拌桨可有效混匀高浓度或粘性粉末，可快速溶解粉末，节省缓冲液和培养基的制备时间，提高整体工艺效率。它还集成智能工艺监测，在线监测 pH、电导率和温度，不仅有助于满足 PAT 和 cGMP 要求，还能节省操作员的时间；预组装的一次性 pH 探针消除了可重复使用的污染风险。Flexsafe® Pro Mixer 包含 Palletank 不锈钢混合罐，可提供称重功能和热交换夹套，集成体积和温度控制。驱动单元可读取搅拌桨实际转速，以自动控制搅拌参数，还能提供混匀配方和管理密码。单驱动单元适用于管理各种容量和功能，可为整个生物制造工艺中提供灵活性，支持上游和下游工艺中的多种混匀步骤。
（三）其他创新举措
百林科 BioHub® BM 系列一次性磁力搅拌系统也是混匀工艺中的创新产品。该系统覆盖体积从 50L~3000L，满足整个生产过程中的常用体积，可以为固 / 液高效混合应用提供理想的解决方案。它是灵活的可移动混合平台，可对不同体积和不同应用类型提供有效的、重复的一次性混合方案。产品具有体积范围广的特点，标准规格有 50L、100L、200L、400L、500L、650L、1000L、1500L、2000L、2500L、3000L，满足研发到生产的放大需求，除以上常用规格外，支持其他体积的定制。设备结构设计紧凑，即插即用式，无需进行驱动或控制器的安装；设备表面无明显布线，所有的线均从内部走线，整洁简约，既方便转移也方便清洁；移动把手的设计，在长期移动后对称重传感器无影响；控制柜可旋转设计，既方便用户多角度使用又便于使用后的收纳存放。软件界面采用正版授权的 Windows 10 企业版，操作顺滑无卡顿，且符合 21CFR Part 11 的数据完整性功能，可满足 GMP 生产所需要求。10000m² 的生产基地，有自主的钣金切割设备、折弯设备、抛光设备等，从原材料钢材到产品落地交付，均有百林科自主把控，质量有保证、货期可控。
五、未来展望
混匀工艺在生物制药领域的持续发展至关重要。随着生物制药行业的不断进步，对混匀工艺的要求也将越来越高。
在未来，我们可以预见技术创新将持续推动混匀工艺的发展。一方面，计算流体动力学（CFD）的应用将更加广泛和深入。通过不断优化算法和模型，CFD 能够更准确地模拟和预测不同规模、不同工艺条件下的混匀效果，为工艺优化提供更可靠的依据。例如，根据特定的生物制药工艺要求，利用 CFD 精确设计搅拌器的形状和参数，以实现最佳的混匀效率和均一性。
另一方面，先进的混匀系统将不断涌现。随着材料科学和制造技术的进步，新型的一次性混匀设备将具备更高的性能和更好的适应性。例如，开发出具有更高耐腐蚀性、更强机械强度的材料，用于制造混匀袋和搅拌桨，以满足更苛刻的生物制药工艺需求。同时，智能化技术也将融入混匀系统中，实现自动监测、自动调整和远程控制，提高生产效率和质量稳定性。
此外，行业合作和标准制定也将对混匀工艺的未来发展起到重要作用。生物制药企业、设备制造商和科研机构之间的合作将加强，共同攻克混匀工艺中的难题，推动技术创新和优化。同时，制定统一的行业标准，规范混匀工艺的操作流程、性能指标和质量控制，将有助于提高整个行业的水平。
总之，混匀工艺在生物制药领域有着广阔的发展前景。我们对未来的技术创新和优化充满期待，相信通过不断的努力，混匀工艺将为生物制药行业的发展做出更大的贡献。
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