*仅供医学专业人士阅读参考
上周蹲诺奖直播的时候，官方在网站轮播了一些诺奖小知识，我眼看着一条“Frederick Banting是最年轻的诺奖获得者”飞过去。这位Banting是1923年诺贝尔生理学或医学奖的得主之一，让他获奖的成就则是极大地改变了人类命运的胰岛素。
胰岛素从临床走上诺奖奖台只经历了的短短1年，足见其在医疗史上的重要性。在100年后的今天，胰岛素还在寻求新的突破。
今日，《自然》杂志发表了一项重磅研究，诺和诺德的科研团队开发了一种可根据血糖水平自行调节生物活性的“聪明”胰岛素，以避免降糖治疗带来的低血糖副作用。
这种名为NNC2215的葡萄糖敏感性胰岛素偶联了一组糖苷和可结合葡萄糖的大环分子，二者形成了一个响应葡萄糖水平开合的开关。实验结果显示，当葡萄糖水平从3mM增加至20mM，NNC2215与胰岛素受体的亲和力会增加3.2倍。
论文题图
胰岛素无疑改变了糖尿病无药可医的困境，但胰岛素也有导致低血糖的风险。
由于个体对胰岛素的敏感性差异，以及波动的饮食、运动等条件，血糖变化着实非常复杂难以预测，胰岛素剂量的选择也就成了一个难题。
毕竟，一旦胰岛素进入血液，就算过量，我们总不能把它再抽出来吧？
如果胰岛素本身能够对变化的血糖水平产生反应，血糖高的时候活性高、血糖低的时候活性低，那就非常理想了。
NNC2215就满足了这个理想。
研究者对胰岛素分子进行了改造，在B1Phe处引入一个葡萄糖苷分子，在B29Lys引入一个可结合葡萄糖的大环分子。
当血糖水平较低，大环分子与葡萄糖苷结合，使NNC2215形成一个封闭的状态，抑制了胰岛素活性；当血糖水平较高，大环分子结合血液中的葡萄糖，NNC2215构象展开，胰岛素骨架得以结合胰岛素受体，发挥降糖作用。
NNC2215作用机制
引入分子的结构
体外实验结果显示，当葡萄糖浓度从0增加到20mM，NNC2215与胰岛素受体的亲和力升高了12.5倍；葡萄糖浓度从3mM增加到20mM，亲和力升高了3.2倍。
研究者在大鼠中测试了NNC2215的药理学特性。研究者使用不激活内源胰岛素释放的L-葡萄糖激活NNC2215，通过测定大鼠体内的天然D-葡萄糖来观察NNC2215的降糖效果。
从下图可见，NNC2215的降糖效应相当灵活，在注射高浓度L-葡萄糖的时候会展现出更强的降糖效果。
大鼠实验
接下来在LYD猪中开展的实验，使用生长抑素抑制了内源胰高血糖素和胰岛素的释放，以德谷胰岛素为对照，可见在血糖下降之后，NNC2215的降糖活性即受到抑制，实验动物的血糖低点约4.5mM，德谷胰岛素组则达到了3mM，已经处于低血糖状态。
NNC2215不会导致低血糖
皮下注射NNC2215的生物利用率约为73±24%，平均半衰期约19小时，具有每日一次给药的潜力。
研究者还在大鼠中进行了糖耐量实验，结果显示葡萄糖诱导的NNC2215活性变化约相当于人体胰岛素剂量增加30%。
《自然》同期配发的评论文章指出，实验中的大部分数据对应葡萄糖浓度0-20mM，但在实际的临床情况中，血糖变化范围更为狭窄，患者血糖普遍处于4-14mM区间，控制目标则更窄，为4.4-7.2mM。
NNC2215能否在这一狭窄区间内起效，其活性变化是否能够模拟正常生理情况下胰岛素的释放还需要进一步研究解决。
参考资料：
[1]https://www.nature.com/articles/s41586-024-08042-3
[2]https://www.nature.com/articles/d41586-024-03286-5
本文作者 | 代丝雨
