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高血糖，真的太毒了。
大家一定还记得，在过去的几年里，有很多研究揭示了高血糖的毒性。
我们曾介绍过高血糖会导致β细胞被活活饿死[1]，会导致胰腺细胞中促癌KRAS突变暴增[2]，会让巨噬细胞成促进动脉粥样硬化病变[3]，会促进抑癌蛋白p53的降解[4]，还会导致肺部树突状细胞抗原提呈能力降低[5]。
真是五毒俱全。
近日，由香港大学生物医学学院宁珖圣、香港大学玛丽医院李智豪和陈俊明领衔的研究团队，在著名期刊《细胞·代谢》上发表一项重磅研究成果，为高血糖再添一“毒”。
他们发现，高血糖会导致CD4阳性T细胞氧化应激升高和脂质异常积累，促进脂质过氧化，损害了CD4阳性T细胞往辅助性T细胞1（Th1）分化，而Th1恰恰是抗病毒免疫的重要组成部分[6]。
这一发现不仅让我们对血糖控制不佳的2型糖尿病患者易患严重呼吸道病毒感染有了新的认知，也为2型糖尿病相关病毒感染并发症的防治指出了新方向。
▲ 论文首页截图
众所周知，2型糖尿病患者更容易受到严重的呼吸道病毒感染，而且血糖控制不佳往往与感染的严重程度相关。不过，对于这一现象的背后机制，科学家仍不清楚。
就在去年年底，以色列魏茨曼科学研究所的研究人员在《自然》杂志上发表的一篇研究论文显示，血糖对肺部树突状细胞具有关键的调节作用，高血糖会导致树突状细胞的表观遗传学发生改变，抗原提呈能力降低，削弱高血糖小鼠对病毒性呼吸道感染的免疫抵抗能力[5]。
宁珖圣等人认为，这不是高血糖伤免疫的全部。他们这一次将研究重点聚焦在CD4阳性T细胞上，因为它们在针对病毒病原物的免疫保护中发挥核心作用。尤其是辅助性T细胞1（Th1）亚群，它们通过释放细胞因子塑造炎症环境以促进病毒清除，从而介导有效的抗病毒免疫反应。
实际上，在2022年的一项研究中，宁珖圣团队就注意到2型糖尿病患者在接种疫苗后未能产生强有力的Th1反应[7]。这项研究结果也表明，Th1缺陷极有可能是2型糖尿病患者在呼吸道病毒感染时出现不良预后的原因。不过，2型糖尿病患者Th1反应被削弱的机制目前仍不清楚。
因此，宁珖圣团队此次的研究目的就是探索Th1反应与2型糖尿之间的关系，以及背后的潜在机制。
他们首先分析了重症新型冠状病毒感染（COVID-19）患者肺泡灌洗液中的T细胞。结果显示，Th1细胞是COVID-19患者肺泡灌洗液中的主要CD4阳性T细胞群。虽然2型糖尿病并不影响CD4阳性T细胞的早期活化，但是2型糖尿病患者的Th1细胞的比例明显低于非2型糖尿病患者。
值得注意的是，研究人员在另外4个外部数据集中也发现了这种与2型糖尿病相关的Th1细胞分化障碍。也就是说，在人体内，2型糖尿病确实与Th1细胞分化障碍有关。
▲ T细胞特征
随后，宁珖圣团队在高脂饮食诱导的2型糖尿病小鼠模型中验证了人体内的发现。
他们还在小鼠模型身上观察到，抗原特异性CD4阳性T细胞向Th1的极化减少，细胞溶解活性降低，具体表现为信号转导和转录激活因子（STAT4）和Th1分化主调节因子T-bet的表达降低，IFN-γ和颗粒酶B的产生减少。
以上结果证实，2型糖尿病确实会导致呼吸道病毒感染后的Th1反应受损。
▲ 高脂饮食诱导的2型糖尿病导致CD4阳性T细胞向Th1的极化减少
随后，宁珖圣团队又分析了健康受试者（HC），血糖控制良好的2型糖尿病患者（WC-T2D）和血糖控制不佳的2型糖尿病患者（PC-T2D），急性感染期间Th1的差异，证实是高血糖而非胰岛素敏感性导致了2型糖尿病患者Th1反应障碍。
他们还基于体外培养实验证实，高血糖足以导致2型糖尿病患者的Th1反应障碍。
▲ 高血糖会损害CD4阳性T细胞分化成Th1细胞的能力
至于背后的分子机制，宁珖圣团队发现，高血糖会诱发CD4阳性T细胞线粒体功能障碍和脂肪酸合成从头合成异常增加，导致细胞中的活性氧（ROS）和多不饱和脂肪酸（PUFA）水平升高。
这些代谢异常又会促进脂质过氧化（LPO），增加STAT4的羰基化，加速STAT4（在诱导T-bet表达方面起着关键作用）降解，导致Th1细胞分化因子T-bet表达水平降低。
简单来说，对于CD4阳性T细胞而言，正是高血糖-LPO-STAT4轴的信号传递，抑制了CD4阳性T细胞向Th1的分化，导致2型糖尿病患者更容易受到病毒感染。
值得注意的是，宁珖圣团队还发现，清除脂质过氧化物可以促进血糖控制不佳2型糖尿病患者的CD4阳性T细胞往Th1分化，并恢复它们对病毒的控制能力。
▲ 机制示意图
基于以上研究结果，宁珖圣团队认为，他们发现了一个调控Th1分化的全新代谢检查点，并揭示了2型糖尿病患者病毒感染预后不良的新机制。显然，这些发现对于高血糖患者病毒感染相关并发症的防治有重要意义。
最后，我想说的是，大家千万不要小觑高血糖的毒性，它真的是五毒俱全。如果大家发现血糖异常，应该积极就诊，管理好自己的血糖。今年5月份，牛津大学的研究人员发现，2型糖尿病患者确诊后如果及时采取强化血糖控制，与全因死亡风险降低10%-20%相关[8]。
如果上述方法不能帮助大家控制住血糖，还可以试试中山大学附属第一医院团队提出的“强化-简化”方案：对于新确诊的2型糖尿病患者而言，在接受为期2-3周的短期胰岛素强化治疗（SIIT）控制住血糖之后，启动为期48周的利格列汀+二甲双胍“简化”治疗[9]。研究结果表明，这个方案可以帮助80%以上的患者控制住血糖。
祝大家身体健康。
参考文献：
[1].Zhang E, Mohammed Al-Amily I, Mohammed S, et al. Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells. Cell Metab. 2019;29(1):64-77.e6. doi:10.1016/j.cmet.2018.09.008
[2].Hu CM, Tien SC, Hsieh PK, et al. High Glucose Triggers Nucleotide Imbalance through O-GlcNAcylation of Key Enzymes and Induces KRAS Mutation in Pancreatic Cells. Cell Metab. 2019;29(6):1334-1349.e10. doi:10.1016/j.cmet.2019.02.005
[3].Edgar L, Akbar N, Braithwaite AT, et al. Hyperglycemia Induces Trained Immunity in Macrophages and Their Precursors and Promotes Atherosclerosis. Circulation. 2021;144(12):961-982. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046464
[4].Su Y, Luo Y, Zhang P, et al. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Mol Cell. 2023;83(13):2316-2331.e7. doi:10.1016/j.molcel.2023.06.010
[5].Nobs SP, Kolodziejczyk AA, Adler L, et al. Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature. 2023;624(7992):645-652. doi:10.1038/s41586-023-06803-0
[6].Gray V, Chen W, Tan RJY, et al. Hyperglycemia-triggered lipid peroxidation destabilizes STAT4 and impairs anti-viral Th1 responses in type 2 diabetes. Cell Metab. Published online October 25, 2024. doi:10.1016/j.cmet.2024.10.004
[7].Lee CH, Gray V, Teo JMN, et al. Comparing the B and T cell-mediated immune responses in patients with type 2 diabetes receiving mRNA or inactivated COVID-19 vaccines. Front Immunol. 2022;13:1018393. Published 2022 Oct 11. doi:10.3389/fimmu.2022.1018393
[8].Adler AI, Coleman RL, Leal J, Whiteley WN, Clarke P, Holman RR. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024;404(10448):145-155. doi:10.1016/S0140-6736(24)00537-3
[9].Liu L, Ke W, Li H, et al. Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial. BMJ. 2024;387:e080122. Published 2024 Oct 15. doi:10.1136/bmj-2024-080122
本文作者丨BioTalker
