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低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和脂蛋白(a)都是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的风险因素。针对LDL-C水平较高、ASCVD风险升高的人群，临床指南中已经确立了他汀类药物为一线治疗，对于没有达到预先设定的目标的，可再使用依折麦布和PCSK9抑制剂。而针对脂蛋白(a)水平较高的人群尚没有最佳推荐。
欧洲、加拿大和美国的多个指南建议在脂蛋白(a)水平升高的前提下，更加激进地降低LDL-C的水平，以努力抵消脂蛋白(a)介导的ASCVD风险。然而，此前有研究发现，即使LDL-C水平相对较低或有中至高强度他汀治疗的背景下，较高的脂蛋白(a)水平仍然与ASCVD风险升高有关。
随着脂蛋白(a)靶向治疗的出现，了解LDL-C和脂蛋白(a)对ASCVD风险的相互作用及相应的治疗影响，对于指导临床实践非常重要。
在最近的《循环》杂志上，美国加州大学圣地亚哥分校的研究团队发表了最新研究成果[1]，通过对6项随机对照临床试验的Meta分析，他们发现，接受他汀和安慰剂治疗的受试者的基线脂蛋白(a)水平较高与ASCVD风险呈对数线性关联，脂蛋白(a)水平＞50mg/dL时，无论LDL-C水平如何，ASCVD风险均升高，与≤50mg/dL者相比，升高23-90%。
研究人员从脂蛋白(a)研究协作项目中筛选了6项随机、安慰剂对照的他汀治疗临床试验，共包含27658例受试者，每项试验中的受试者以1:1的比例被随机分配至他汀组或安慰剂组，主要的ASCVD终点定义为致死性或非致死性冠心病、致死性或非致死性卒中，或接受任何冠状动脉、颈动脉血管重建术。
6项试验中有5项的中位随访时间都超过了2.3年，最长的达到5.45年。
在安慰剂组受试者中，基线的LDL-C和脂蛋白(a)水平均与ASCVD风险显著相关，而在他汀组中，脂蛋白(a)水平与ASCVD风险仍有显著关联，LDL-C则没有。
多变量校正的连续风险模型显示，以5mg/dL水平的脂蛋白(a)为对照，高于此水平时，安慰剂和他汀组受试者的ASCVD风险与脂蛋白(a)水平呈对数线性方式增加。模型显示的脂蛋白(a)和LDL-C之间的相互作用不显著。
脂蛋白(a)水平与ASCVD风险的对数线性关联
研究人员根据基线脂蛋白(a)和接受他汀治疗后的LDL-C水平对他汀组受试者进行了分组，基线脂蛋白(a)以50mg/dL为分界线分为两组，治疗后LDL-C水平四等分，组1-组4依次为＜77.34、77.34-109.44、109.82-140.37和＞140.76mg/dL。
与基线脂蛋白(a)≤50mg/dL和治疗后LDL-C组1的受试者相比，基线脂蛋白(a)≤50mg/dL和治疗后LDL-C组4的ASCVD风险增加41%，基线脂蛋白(a)＞50mg/dL和治疗后LDL-C组1的ASCVD风险增加38%，风险增加最多的为基线脂蛋白(a)＞50mg/dL和治疗后LDL-C组4的受试者，为90%。
根据基线脂蛋白(a)和治疗后LDL-C水平进行分组后的受试者的ASCVD风险
当使用随访时的脂蛋白(a)水平代替基线脂蛋白(a)时，研究人员也观察到了类似的关联，但整体的风险增加更多，例如脂蛋白(a)＞50mg/dL和治疗后LDL-C组4的受试者，ASCVD风险增加113%。
研究人员还按照他汀治疗后LDL-C的变化绝对值对受试者进行了分组，当基线脂蛋白(a)≤50mg/dL时，LDL-C下降最少的一组（组4）观察到ASCVD风险增加，为52%，而当基线脂蛋白(a)＞50mg/dL时，LDL-C无论如何下降，ASCVD风险都是增加的，即使在LDL-C下降最多的一组（组1）中，风险也增加了28%。
根据基线脂蛋白(a)和治疗后LDL-C变化绝对值进行分组后的受试者的ASCVD风险
综上所述，这项大型Meta分析研究显示，基线脂蛋白(a)水平与ASCVD风险之间持续且独立于基线LDL-C的关联，即使LDL-C经过他汀治疗后达到低水平，脂蛋白(a)水平较高仍与ASCVD风险增加有关，最大的风险增加发生在脂蛋白(a)和LDL-C水平均较高时。
因此，脂蛋白(a)和LDL-C对ASCVD风险的影响是独立的、可叠加的，LDL-C水平的下降并不能完全抵消脂蛋白(a)介导的ASCVD风险。研究结果强调了将脂蛋白(a)纳入检测和风险评估的重要性，未来的临床试验也需要探索在不同LDL-C水平背景下，靶向脂蛋白(a)的治疗对ASCVD风险的影响。
参考文献：
[1] Harpreet S. Bhatia, Simon Wandel, Peter Willeit, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556.
本文作者 | 应雨妍
