*仅供医学专业人士阅读参考
限制饮食中的特定成分来治病，此事在《自然》杂志中早有记载……例如限制蛋氨酸等特定氨基酸，就有潜力完成抗癌大业。
今日，《自然》杂志刊登了同济大学王平课题组的论文，研究者们发现了必需氨基酸缬氨酸的全新特异性感应器——人源去乙酰化酶HDAC6。缺乏缬氨酸会导致HDAC6被限制在细胞核中，通过启动DNA去甲基化诱导DNA损伤。
研究者发现，限制饮食中的缬氨酸能够有效抑制肿瘤生长，且能够与合成致死药物PARP抑制剂达成协同效果，具有潜在的抗癌潜力。
论文题图
氨基酸是人类生命活动的基础单元之一，参与多种生物合成和细胞代谢过程。机体有一套精密的系统来感应氨基酸水平变化并调控相关途径，在既往的研究中，科学家们已经发现了以GCN2和mTORC1为核心的缬氨酸感应机制。
王平团队尝试寻找其他的潜在缬氨酸感应器。研究者们使用缬氨酸探针对潜在的结合蛋白进行了筛选，发现一种微管相关的去乙酰化酶HDAC6具有缬氨酸结合能力，而且比已知的缬氨酸结合蛋白VARS结合能力更强，Kd约为1.95μM。
结构上，缬氨酸与HDAC6的SE14结构域结合。需要注意的是，研究者在分析中发现，SE14结构域仅存在于灵长类动物中，非灵长类动物的HDAC6不能结合缬氨酸。
也就是说，这是一条独属于灵长类动物的新通路。
那么HDAC6具体负责什么工作呢？
研究者发现，HDAC6会在细胞质和细胞核之间往返，这一过程受到胞内缬氨酸水平的调节。当缬氨酸水平不足，HDAC6就会被迫滞留在细胞核中。
机制上，滞留在核内的HDAC6会激活DNA羟甲基化酶TET2，通过胸腺嘧啶DNA糖基化酶（TDG）促进DNA去甲基化，诱导DNA损伤。
此前就有研究发现，HDAC6与致癌转化和癌症转移有关，这回又与DNA损伤扯上关系，研究者自然考虑到了以HDAC6为靶点、通过限制缬氨酸来抗癌的可能性。
实验设计
研究者在小鼠的结直肠癌异种移植模型中进行了实验，将饮食中的缬氨酸从正常的0.82%限制到0.41%即可显著抑制肿瘤生长。
此前有研究显示，完全限制缬氨酸会导致严重的副作用，如脂肪肝和体重下降。0.41%缬氨酸抑癌效果较好，且仅对体重有轻微影响；限制到0.16%会导致体重下降50%以上，限制到0.7%则抗癌效果一般。
限制饮食中的缬氨酸能显著抑制肿瘤生长
研究者还测试了饮食限制缬氨酸与PARP抑制剂talazoparib的联用效果，发现前者可以显著提升后者的抗肿瘤疗效。
饮食限制缬氨酸可限制增强PARP抑制剂疗效
看来，限制饮食缬氨酸也完全能够承担抗癌大任。这次研究又找到了背后的作用通路，希望它能尽快为癌症患者所用吧~
参考资料：
[1]Jin, J., Meng, T., Yu, Y. et al. Human HDAC6 senses valine abundancy to regulate DNA damage. Nature (2024). https://doi.org/10.1038/s41586-024-08248-5
本文作者丨代丝雨
