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熬夜，真的上瘾啊！
就好像在黑夜里的时间是无限的、自己是不受拘束的，因为这里是夜晚。有句老话，啥事儿睡一觉第二天都翻篇了，有种完全放弃大脑的快感，这仙算是修成了。
虽然但是，熬完夜睡上一觉，有些事能在脑子里翻篇，有些账可是记在身体健康上了。就像结绳记事一样，熬夜的账以长肉的方式被刻下。
今天，发表在顶刊《科学》上的最新论文再度实锤节律紊乱能够诱发肥胖[1]，会让大脑在错误的时间指挥胃口大开，并揭示肝迷走神经是治疗肥胖症的潜在靶点。
美国宾夕法尼亚大学的Mitchell A. Lazar等人在小鼠实验中发现，当肝脏的生物钟被打乱时，会通过肝迷走神经向大脑传递错误的节律信号，使得大脑在非活动时间段诱导食欲，驱动饮食失调，从而导致更多的进食和体重增加。
切断肝迷走神经可以纠正紊乱的摄食行为，甚至缓解由高脂饮食引起的肥胖。
论文首页截图
昼夜节律是生物体适应日夜交替的一种基本机制，哺乳动物的主要生物钟位于下丘脑的视交叉上核（SCN），该区域通过光照信号设定身体的24小时节律，并调控睡眠、体温、代谢和激素水平的日常波动。除了大脑，其他组织和器官（如肝脏）也具备独立的生物钟，能够响应进食-禁食等周期性变化。
在正常情况下，视交叉上核与肝脏等外周时钟保持协调，但当饮食与睡眠不规律时，比如倒班工作或高脂饮食，这种同步会被打破，增加代谢综合征、肥胖和2型糖尿病等疾病的风险。
在这项研究中，Mitchell A. Lazar等人通过在成年小鼠肝细胞中特异性删除昼夜节律调节基因REV-ERBa、REV-ERBb，构建了肝脏分子钟紊乱的小鼠模型（HepDKO）。他们打算通过让肝脏与大脑的生物钟“错位”，来找出昼夜节律紊乱对饮食行为的调控机制。
作为夜行性动物，小鼠通常在黑暗时段活跃、进食，而在光照期间则较少活动。结果显示，与对照组相比，HepDKO小鼠在一天24小时内以及光照期的总摄食量均增加，活动水平和体重没有显著变化。
肝脏节律紊乱的小鼠在非活动期间（光照期）的进食量增加
除了表象，研究者们还深挖了基因水平的改变。
下丘脑弓状核（Arc）是身体里的进食调控中心，会整合过去的摄食节律与当前代谢需求以调节进食行为。研究者们对小鼠下丘脑弓状核的基因表达进行分析后发现，HepDKO小鼠弓状核的节律性基因表达受到影响，尽管时钟基因Nr1d1、Nr1d2以及食欲肽AgRP、NPY的表达节律并未改变，但与抑制食欲相关的肽POMC、CART在光照期结束时（ZT22）表达显著减少。
这意味着，节律紊乱的HepDKO小鼠会在本应休息的时间段出现进食倾向。
研究者们猜测，肝脏节律紊乱可能是通过神经信号影响HepDKO小鼠大脑的进食控制，因为小鼠血液中的葡萄糖、瘦素等代谢物水平没有显著变化，下丘脑弓状核中的相应受体基因表达也未受影响。
于是，他们对HepDKO小鼠进行迷走神经切断术，切断迷走神经对肝脏及少部分十二指肠和胰腺的支配。相比假手术，切除肝迷走神经使小鼠的异常摄食行为得到纠正，总摄食量减少，并使进食时间从光照期移至黑暗期，恢复了正常的进食节律。
切断迷走神经可以纠正肝脏节律紊乱小鼠的饮食行为
为确认这一机制的广泛性，研究者们建立另一种肝脏分子钟紊乱的小鼠模型（HepBKO），即删除肝脏的BMAL1基因，得到了同样的结果。另外，通过特异性消融传入神经元，进一步证实肝迷走神经是调节饮食节律的关键。
最后，研究者们探索了肝迷走神经作为肥胖症靶点的潜力。
之前的研究表明，高脂饮食（HFD）小鼠或饮食诱发的肥胖症小鼠会在光照期间摄入更多食物，并且肝脏分子时钟受到破坏。此次研究者们发现，与假手术对照组相比，接受肝迷走神经切断术的小鼠在12周的高脂饮食喂养下体重增加更少，食量减少、耗氧量增加、活动量增加。
也就是说，通过对肝迷走神经进行干预，可以缓解因饮食和昼夜节律失调引起的肥胖。
针对肝迷走神经进行干预可以缓解高脂饮食带来的肥胖
肝脏，是人体重要的节律器官。之前，人们已经想到通过调整进食时间或加强昼夜节律来恢复肝脏的节律性，以减少肥胖及相关代谢疾病的风险[2]。Mitchell A. Lazar等人在这项研究中进一步证实，当肝脏的生物钟错乱时，节律紊乱的信号会通过迷走神经传递到大脑弓状核，诱发不正常的进食行为，强调了肝迷走神经作为治疗肥胖的潜力。
少熬夜，少长肉，多健康！
要说是否结论适用于人类，怎么说呢，其实奇点糕也是个三天两头的熬夜选手，在写这篇文章的前一天正好熬了个夜，起因是睡前突然非常真心想吃披萨，等外卖到了吃完又非常撑，然后就……准，真准。
参考文献：
[1]Lauren N. Woodie et al. ,Hepatic vagal afferents convey clock-dependent signals to regulate circadian food intake.Science386,673-677(2024).DOI:10.1126/science.adn2786
[2]Noelia Martinez-Sanchez, David Ray ,Rhythmic liver drives feeding behavior.Science386,622-623(2024).DOI:10.1126/science.adt0743
本文作者 | 张艾迪
