*仅供医学专业人士阅读参考
糖尿病，真要命。
前不久，帝国理工学院的研究人员发现，到50岁时，1/3的糖尿病患者会患至少3种慢病，这些疾病会伴随他们至少20年，并缩减了起码11年的寿命[1]。
从分子机制层面来看，高血糖会导致β细胞被活活饿死[2]，会导致胰腺细胞中促癌KRAS突变暴增[3]，会让巨噬细胞成促进动脉粥样硬化病变[4]，会促进抑癌蛋白p53的降解[5]，还会导致肺部树突状细胞抗原提呈能力降低[6]，等等。
难怪牛津大学的研究人员发现，2型糖尿病患者确诊后如果及时采取强化血糖控制，与全因死亡风险降低10%-20%相关[7]。然而，遗憾的是，尽管采取了各种降糖治疗措施，半数以上的患者血糖控制仍不充分[8]。这表明，早期糖尿病患者亟需更有效的治疗策略。
近日，由中山大学附属第一医院的李延兵领衔的研究团队，在顶级医学期刊《英国医学杂志》（BMJ）上发表一篇重磅研究成果[9]。
她们基于一项临床研究发现，在接受为期2-3周的短期胰岛素强化治疗（SIIT）控制住血糖之后，启动为期48周的利格列汀+二甲双胍“简化”治疗，可以帮助80%以上的新确诊2型糖尿病患者控制住血糖，而对照组的这一比例只有60%。
不难看出，李延兵团队给新确诊的2型糖尿病患者提供了一种更有效的新选择。可以预见，这种方法有望帮助糖尿病患者减少并发症，并提升患者的生活/生命质量。
▲ 论文首页截图
据统计，在2021年，全球20-79岁人群的糖尿病流行率达到10.5%，累计近5.4亿人患病[10]。
对于早期的2型糖尿病而言，已经有研究发现，短期胰岛素强化治疗（SIIT）可以有效控制住血糖水平，消除高血糖毒性，改善β细胞功能和胰岛素敏感性。
遗憾的是，SIIT的疗效难以持久，一般在SIIT之后，约70%患者会达到缓解，到一年之后缓解率只有50%，到第二年年底仅剩约40%[11]。这意味着，在SIIT之后，需要一套策略，帮助维持SIIT的效果。
正是在这种情况下，李延兵团队提出了一种“强化-简化”策略，并开展了这项多中心随机对照试验。她们将SIIT作为初始疗法，然后使用简化的口服抗糖尿病药物作为维持疗法。她们推测这个方案可以改善新确诊2型糖尿病和严重高血糖患者的血糖控制，并保护患者的β细胞功能。
在2017年12月至2020年12月期间，研究人员共筛选出464名患者，其中412名符合条件（平均年龄为46.8岁，平均BMI为25.8）。所有患者的HbA1c（11.0%）、空腹血糖（11.4mmol/L）和餐后两小时血糖（20.5mmol/L）浓度均较高。
所有患者按1:1:1:1的比例，随机分成4组并都接受了2-3周的SIIT治疗，其中有39名患者失访。随后四组患者分别接受为期48周的利格列汀、二甲双胍、利格列汀+二甲双胍或单纯生活方式调整（对照组）治疗。最终，有321名患者完成了48周的随访（各组患者数量如下图所示）。
▲ 研究流程图
所有患者接受SIIT后，空腹血糖从11.4mmol/L降至5.9mmol/L，餐后两小时血糖从20.5mmol/L降至13.8mmol/L，HbA1c从11.0%降至9.2%（均P<0.001）。此外，患者的血脂状况也有所改善，β细胞功能和胰岛素敏感性均有所恢复，各组之间无显著差异。
在接受为期48周的简化口服抗糖尿病药物治疗之后，71%（266/373）的患者在第48周达到了HbA1c<7.0%的主要终点。四组第48周时达到HbA1c<7.0%的患者比例分别为：利格列汀+二甲双胍组80%（78/97），利格列汀组72%（63/88），二甲双胍组73%（69/95），对照组60%（56/93）。
经多重比较调整后，利格列汀+二甲双胍组与对照组的差异有统计学意义（P=0.003），而利格列汀组与对照组、二甲双胍组与对照组的差异没有统计学意义（分别为P=0.12和P=0.09）。此外，利格列汀+二甲双胍组、利格列汀组和二甲双胍组的患者中，分别有70%（68/97）、68%（60/88）和68%（65/95）的HbA1c达到了<6.5%，而对照组的这一数据仅为48%（45/93）。
▲ 四组数据比较
从安全性数据来看，在整个治疗期间均未发生严重低血糖事件。简化口服抗糖尿病药物治疗的耐受性良好。最常见的不良反应是胃肠道副作用，二甲双胍组（16/103；16%）和利格列汀+二甲双胍组（18/103；17%）的发生率，均高于利格列汀组（7/103；7%）和对照组（4/103；4%）。利格列汀+二甲双胍组有3人因胃肠道副作用而退出，二甲双胍组有5人。没有参与者死亡。
基于以上研究成果，研究人员认为，她们提出的“强化-简化”方案著改善了新确诊2型糖尿病患者的血糖水平。简单来说，SIIT快速消除了高血糖毒性（平均空腹血糖从11.4mmol/L降至5.9mmol/L），改善了β细胞功能，而且这些降糖益处通过简化的口服药物治疗方案得到了很好的维持。
这项研究结果意味着，在管理早期糖尿病时，这种“强化-简化”方案值得推荐。研究人员还认为，这项原理性研究也为今后的探索提供了一个新的领域：在“强化”阶段中，可探索可在门诊环境中应用、更切实可行的强化方法；在“简化”阶段，也可考虑使用更方便的药物。
参考文献：
[1].Gregg EW, Pratt A, Owens A, et al. The burden of diabetes-associated multiple long-term conditions on years of life spent and lost. Nat Med. 2024;30(10):2830-2837. doi:10.1038/s41591-024-03123-2
[2].Zhang E, Mohammed Al-Amily I, Mohammed S, et al. Preserving Insulin Secretion in Diabetes by Inhibiting VDAC1 Overexpression and Surface Translocation in β Cells. Cell Metab. 2019;29(1):64-77.e6. doi:10.1016/j.cmet.2018.09.008
[3].Hu CM, Tien SC, Hsieh PK, et al. High Glucose Triggers Nucleotide Imbalance through O-GlcNAcylation of Key Enzymes and Induces KRAS Mutation in Pancreatic Cells. Cell Metab. 2019;29(6):1334-1349.e10. doi:10.1016/j.cmet.2019.02.005
[4].Edgar L, Akbar N, Braithwaite AT, et al. Hyperglycemia Induces Trained Immunity in Macrophages and Their Precursors and Promotes Atherosclerosis. Circulation. 2021;144(12):961-982. doi:10.1161/CIRCULATIONAHA.120.046464
[5].Su Y, Luo Y, Zhang P, et al. Glucose-induced CRL4COP1-p53 axis amplifies glycometabolism to drive tumorigenesis. Mol Cell. 2023;83(13):2316-2331.e7. doi:10.1016/j.molcel.2023.06.010
[6].Nobs SP, Kolodziejczyk AA, Adler L, et al. Lung dendritic-cell metabolism underlies susceptibility to viral infection in diabetes. Nature. 2023;624(7992):645-652. doi:10.1038/s41586-023-06803-0
[7].Adler AI, Coleman RL, Leal J, Whiteley WN, Clarke P, Holman RR. Post-trial monitoring of a randomised controlled trial of intensive glycaemic control in type 2 diabetes extended from 10 years to 24 years (UKPDS 91). Lancet. 2024;404(10448):145-155. doi:10.1016/S0140-6736(24)00537-3
[8].Wang L, Gao P, Zhang M, et al. Prevalence and Ethnic Pattern of Diabetes and Prediabetes in China in 2013. JAMA. 2017;317(24):2515-2523. doi:10.1001/jama.2017.7596
[9].Liu L, Ke W, Li H, et al. Intense simplified strategy for newly diagnosed type 2 diabetes in patients with severe hyperglycaemia: multicentre, open label, randomised trial. BMJ. 2024;387:e080122. Published 2024 Oct 15. doi:10.1136/bmj-2024-080122
[10].Sun H, Saeedi P, Karuranga S, et al. IDF Diabetes Atlas: Global, regional and country-level diabetes prevalence estimates for 2021 and projections for 2045 [published correction appears in Diabetes Res Clin Pract. 2023 Oct;204:110945. doi: 10.1016/j.diabres.2023.110945]. Diabetes Res Clin Pract. 2022;183:109119. doi:10.1016/j.diabres.2021.109119
[11].Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Short-term intensive insulin therapy in type 2 diabetes mellitus: a systematic review and meta-analysis. Lancet Diabetes Endocrinol. 2013;1(1):28-34. doi:10.1016/S2213-8587(13)70006-8
本文作者丨BioTalker
