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最新捷报！
近两年，多种降低脂蛋白(a)（Lp[a]）的药物临床试验已经进入白热化阶段。今天，又是谁带着成果上台呢？
前日，两款Lp(a)降脂药的II期临床结果同时于《美国医学会杂志》期刊惊艳亮相。
一款是Lp(a)的首个口服降脂药muvalaplin[1]，此次II期临床结果显示，相比于安慰剂，12周、每日一次240 mg的muvalaplin治疗可以使Lp(a)水平≥175 nmol/L、具有较高心血管事件风险的患者Lp(a)水平降低达85.8%。
另一款是腹部皮下注射的小干扰 RNA（siRNA）药物zerlasiran[2]，相比于安慰剂，以450 mg、每24周两次的给药方式进行治疗36周后，zerlasiran使Lp(a)水平≥125 nmol/L、动脉粥样硬化性心血管疾病患者的Lp(a)平均水平降低85.6%，且药效持久，治疗结束半年内Lp(a)水平稳定较低。
两个药物的安全性都可靠。
脂蛋白(a)（Lp[a]）已被证明是动脉粥样硬化和主动脉瓣狭窄心血管疾病独立危险因素，高于50mg/dL（125nmol/L）通常被认为属于较高水平，临床上尚无获批药物进行治疗。
很多研究喜欢拿Lp(a)和另一个心血管“杀手”进行掰头，也就是低密度脂蛋白（LDL）或者说低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）。结果发现，虽说LDL水平高在人群中更普遍存在，但是Lp(a)的毒性可谓是一节更比六节强，每颗粒Lp(a)是LDL的致动脉粥样硬化性的大约6.6倍[3]。即使求救“神奇海螺”他汀，将LDL-C降至较低水平也无法完全抵消由Lp(a)增加的疾病风险[4]。
还有件棘手的事情，Lp(a)这东西难以通过改变生活饮食习惯来改变，几乎是刻在DNA里的（80%-90%由基因决定），于生命早期就已达到一定水平，随后基本保持稳定[5]。这么一比，LDL-C竟好似温柔了些。
不能用他汀，不能靠改善饮食，现有的法子行不通，那就另寻他路了。
Lp(a)由载脂蛋白(a) (apo[a])与含有apo B100蛋白的LDL样颗粒结合通过非共价结合形成。针对它的结构和诱导心血管疾病的病理机制，应对之策主要有两个大方向：
一是限制apo(a)的合成。apo(a)由LHA基因编码，在肝脏中合成。对LHA做手脚，可以开发靶向LHA的小干扰 RNA（siRNA）药物，代表有lepodisiran、olpasiran、zerlasiran；或者是靶向LHA的反义寡核苷酸（ASO）药物，代表有pelacarsen。
二是限制Lp(a)的组装，代表有muvalaplin。不同于上述几种药物的注射疗法，muvalaplin是首个口服药，通过阻断apo(a)与apoB结合、抑制Lp(a)形成。
脂蛋白（a）以及当前临床药物的主要研发方向[9]
截至目前，lepodisiran的I期临床试验[6]、olpasiran的II期临床试验[7]、pelacarsen的II期临床试验[8]已完成，数据喜人、优势不同。今天为大家献上的是zerlasiran和muvalaplin的最新临床结果。
澳大利亚莫纳什大学维多利亚心脏研究所的Stephen J. Nicholls团队，领衔完成了Lp(a)口服降脂药muvalaplin的II期临床试验。
试验共招募233名来自多个国家Lp(a)水平≥175 nmol/L、年龄≥40岁的患者，中位年龄为66岁，33%为女性。患者的心血管事件风险高，患有冠状动脉疾病或缺血性卒中、外周动脉疾病、2型糖尿病、家族性高胆固醇血症。
患者被随机分配至四个治疗组，包括三个不同剂量的muvalaplin治疗组和一个安慰剂对照组，每天口服一次药物。
12周治疗后，muvalaplin在所有剂量组中均显著降低了Lp(a)浓度，且呈现明显的剂量依赖性，而安慰剂组未观察到明显变化。与安慰剂相比，使用完整Lp(a)测定法时，10 mg/天、60 mg/天、240 mg/天剂量的muvalaplin治疗分别使Lp(a)水平降低47.6%、81.7%、85.8%；使用基于apo(a)的测定法时，分别降低40.4%、70.0%、68.9%。
次要终点中，完整Lp(a)测定法显示，接受60 mg/天或240 mg/天剂量治疗的患者里，超过95%的人在12周内将Lp(a)水平降低至125 nmol/L以下。
另外，接受60 mg/天或240 mg/天剂量治疗的患者LDL-C水平在治疗12周后分别降低16%、21.3%，任何剂量均未观察到高超敏C反应蛋白（hs-CRP）的变化，也没有安全性或耐受性问题。
zerlasiran的II期临床试验由美国克利夫兰医学中心的Steven E. Nissen团队完成。
试验共招募178名Lp(a)水平≥125 nmol/L、年龄在18-80岁之间的患者，均患有动脉粥样硬化性心血管疾病。患者的中位年龄63.7岁，女性占25.8%，被随机分配至五个治疗组，包括两个安慰剂组和三个不同剂量的zerlasiran治疗组，均通过腹部皮下注射给药。
36周治疗后，将两个安慰剂组的数据进行合并，发现zerlasiran各治疗组均可显著降低Lp(a）水平。相比于合并安慰剂组，接受450 mg、每24周两次治疗的患者Lp(a)平均水平降低85.6%、中位水平降低94.5%；接受300 mg每16周三次治疗的患者Lp(a)平均水平降低82.8%，中位水平降低96.4%；接受300mg、每24周两次治疗的患者Lp(a)水平降低81.3%、中位水平降低90.0%。
每24周450 mg、每16周300 mg、每24周300 mg的zerlasiran治疗，还可以使患者的LDL-C水平在为期36周的疗程后平均降低25.1%、31.9%、29.7%。
研究者们对患者进行后续随访。结果显示，zerlasiran在不同剂量组中均表现出较长的持续疗效，首次给药后48周时患者Lp(a)水平仍相较于合并安慰剂组降低78.7%-83.0%，60周时降低幅度可维持在71.8%-79.2%。
zerlasiran治疗最常见的不良事件是轻度注射部位反应，给药后第一天有2.3%-7.1%的参与者反映轻度疼痛，无治疗相关严重不良反应。
新的风暴已经出现，怎么能够停滞不前？Lp(a)的恶行被陆续揭露，靶向Lp(a)的降脂药走向临床也指日可待了。
参考文献：
[1]Nicholls, S. J., Ni, W., Rhodes, G. M., Nissen, S. E., Navar, A. M., Michael, L. F., Haupt, A., & Krege, J. H. (2024). Oral Muvalaplin for Lowering of Lipoprotein(a): A Randomized Clinical Trial. JAMA, 10.1001/jama.2024.24017. Advance online publication. https://doi.org/10.1001/jama.2024.24017
[2]Nissen, S. E., Wang, Q., Nicholls, S. J., Navar, A. M., Ray, K. K., Schwartz, G. G., Szarek, M., Stroes, E. S. G., Troquay, R., Dorresteijn, J. A. N., Fok, H., Rider, D. A., Romano, S., Wolski, K., & Rambaran, C. (2024). Zerlasiran-A Small-Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Phase 2 Randomized Clinical Trial. JAMA, 10.1001/jama.2024.21957. Advance online publication. https://doi.org/10.1001/jama.2024.21957
[3]Björnson E, Adiels M, Taskinen M-R, et al. Lipoprotein(a) is markedly more atherogenic than LDL: an apolipoprotein B-based genetic analysis. J Am Coll Cardiol. 2024;83:385-395.
[4]Harpreet S. Bhatia, Simon Wandel, Peter Willeit, et al. Independence of Lipoprotein(a) and Low-Density Lipoprotein Cholesterol–Mediated Cardiovascular Risk: A Participant-Level Meta-Analysis. Circulation. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.124.069556.
[5]Wilson DP, Jacobson TA, Jones PH, et al. Use of lipoprotein(a) in clinical practice: a biomarker whose time has come. A scientific statement from the National Lipid Association. J Clin Lipidol.2022;16:e77–e95.
[6]Nissen SE, Linnebjerg H, Shen X, et al. Lepodisiran, an Extended-Duration Short Interfering RNA Targeting Lipoprotein(a): A Randomized Dose-Ascending Clinical Trial. JAMA. 2023;330(21):2075–2083. doi:10.1001/jama.2023.21835
[7]O'Donoghue, M. L., Rosenson, R. S., Gencer, B., López, J. A. G., Lepor, N. E., Baum, S. J., Stout, E., Gaudet, D., Knusel, B., Kuder, J. F., Ran, X., Murphy, S. A., Wang, H., Wu, Y., Kassahun, H., Sabatine, M. S., & OCEAN(a)-DOSE Trial Investigators (2022). Small Interfering RNA to Reduce Lipoprotein(a) in Cardiovascular Disease. The New England journal of medicine, 387(20), 1855–1864. https://doi.org/10.1056/NEJMoa2211023
[8]Tsimikas S, Karwatowska-Prokopczuk E, Gouni-Berthold I, et al. Lipoprotein(a) reduction in persons with cardiovascular disease. N Engl J Med 2020;382:244-255.
[9]Nicholls SJ, Nissen SE, Fleming C, et al. Muvalaplin, an Oral Small Molecule Inhibitor of Lipoprotein(a) Formation: A Randomized Clinical Trial. JAMA. 2023;330(11):1042–1053. doi:10.1001/jama.2023.16503
本文作者 | 张艾迪
