免疫检查点阻断（Immune Checkpoint Blockade, ICB）疗法已在肿瘤治疗领域取得显著进展。然而，只有部分患者能从ICB治疗中获益，ICB治疗耐药广泛存在。肿瘤内细胞毒性CD8+ T淋巴细胞（CD8+ CTLs）的浸润和活化程度与ICB疗效密切相关。CD8+ CTLs通过T细胞受体（TCR）识别并结合肿瘤细胞表面的MHC-I抗原复合物，从而实现肿瘤细胞的特异性杀伤。因此，靶向肿瘤细胞MHC-I通路可能是增强ICB疗效的有效策略。近日，来自重庆医科大学附属第一医院的李洪忠/任国胜/杨得娟团队在Cancer Immunology Research上在线发表题为Blocking WNT7A Enhances MHC-I Antigen Presentation and Enhances the Effectiveness of Immune Checkpoint Blockade Therapy的研究论文。该研究发现，肿瘤细胞可能通过高表达WNT7A激活Wnt/β-catenin通路活化，进而增强β-catenin与细胞质p65 的相互作用，减少p65入核，从而抑制NF-κB信号通路的激活，抑制其MHC-I抗原呈递功能。这一方面，会使肿瘤细胞对CD8+ T细胞的刺激性减弱，从而阻碍T细胞在肿瘤内的积聚；另一方面，会使CD8+ T细胞缺少抗原刺激而产生功能障碍。两方面协同作用，促进肿瘤免疫逃逸和ICB治疗耐药。该研究首先通过对临床三阴性乳腺癌与结肠癌组织进行转录组测序分析，发现CD8+ T细胞低浸润的肿瘤组织中高表达WNT7A基因。随后，利用人和小鼠的肿瘤细胞系，通过转录组测序证实了WNT7A基因敲低或抑制可激活肿瘤细胞MHC-I抗原呈递信号通路、上调MHC-I基因的表达。为了进一探究WNT7A基因敲低对肿瘤免疫微环境的影响，研究团队构建小鼠乳腺癌、结肠癌移植瘤模型，并结合流式细胞技术、质谱流式技术（CyTOF），进一步证实WNT7A基因敲低可显著促进肿瘤微环境中CD8+ T细胞浸润，并增强其肿瘤杀伤功能，从而抑制肿瘤生长。随后，结合转录组测序分析及相关分子生物学技术，研究团队发现肿瘤细胞WNT7A敲除能够抑制Wnt/β-catenin 通路活化，从而减少细胞质中β-catenin与p65的物理相互作用，增加p65的核易位，激活NF-κB通路，最终促进MHC-I分子编码基因的转录。在临床转化方面，研究团队基于Cambridge和ChemDiv文库进行了分子对接筛选，确定了小分子化合物1365-0109，并通过CO-IP实验证实化合物1365-0109可通过破坏WNT7A与其受体FZD5之间的蛋白-蛋白相互作用抑制Wnt/β-catenin 通路活化，最终上调肿瘤细胞MHC-I的表达。最后，研究者证实化合物1365-0109可以通过增强CD8+ T细胞在肿瘤微环境中的浸润，克服对免疫检查点阻断的抵抗，协同提高PD-1抗体在肿瘤中的治疗效果。综上所述，本研究不仅阐明了WNT7A在调控肿瘤细胞MHC-I抗原呈递及影响免疫检查点阻断（ICB）疗法效果中的关键作用，还提示靶向WNT7A治疗可能开辟一条新途径，为增敏ICB治疗提供潜在策略。重庆医科大学附属第一医院博士后孙嘉政及王品博士为论文共同第一作者。重庆医科大学附属第一医院李洪忠研究员、任国胜教授及杨得娟医师为本文共同通讯作者。原文链接：https://doi.org/10.1158/2326-6066.CIR-24-0484
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