橙帆医药管线梳理

文摘 2025-01-02 16:58 江苏

2024年的最后一天，位于上海外高桥的橙帆医药宣布完成近5000万美元的Pre-A轮融资。在资本寒冬的大环境下，能融到这个数字实属不易。

本次融资将用于推进橙帆医药的创新药物管线，加速核心研发项目进入临床开发阶段，专注于开发针对肿瘤和自身免疫疾病等领域的差异化创新治疗方案。

通过梳理橙帆医药的研发管线，我们从中可以窥探出其研发策略。自2021年成立以来，橙帆医药已建立起涵盖十余个首创/最佳（FIC/BIC）多特异性抗体和ADC分子的广泛研发管线，聚焦于肿瘤学和自身免疫疾病等领域。

其中已披露管线包括VBC101（一款EGFR/cMet双抗ADC）、 VBS102(一款IGF-1R/TSHR双抗) 、VBC103（一款Trop2/Nectin4双抗ADC）。

1、EGFR/cMet双抗ADC

随着强生的EGFR/cMet双抗（Amivantamab）在临床上取得的巨大成功，以阿斯利康（AZD9592）为首的公司纷纷布局EGFR/cMet双抗ADC，包括科伦博泰、翰森医药、普方生物、多玛医药及橙帆医药等等（详见非小细胞肺癌（NSCLC）治疗新格局下的ADC开发策略）。

研究显示，AZD9592（图1）单药治疗在具有多种EGFR和cMET表达肿瘤类型的患者来源异种移植（PDX）模型中显示出体内活性。并且在奥希替尼单药治疗后进展患者的PDX模型以及原发性耐药模型中，AZD9592联合奥希替尼也显示出积极效果。

图1. AZD9592结构示意图

阿斯利康公布的临床数据显示，在2 mg/kg剂量下，AZD9592治疗NSCLC的客观缓解率（ORR）高达41%，可见其疗效显著。

VBC101-F11的Payload选择了上一代毒素分子MMAE，DAR值为4。EGFR臂低亲和力，cMET臂高亲和力，此策略与AZD9295相同，以降低EGFR介导在正常组织中的毒性。

此外，VBC101-F11的cMET臂采用双表位的设计来提高结合、內吞和抑制活性，与嘉和的EGFR/cMet双抗（GB263T）设计相似。

此外，VBC101-F11抗体为纳米抗体（90kD），分子量较小，可以提高肿瘤组织的渗透性。

但是从目前已有的临床数据显示，作为Payload的TOPO1i的药效优于MMAE，这也是为什么艾伯维在ABBV-399的基础上又开发了下一代产品ABBV-400（图2）。

图2. 艾伯维cMET ADC：ABBV-399及ABBV-400

在EGFR/cMet双抗ADC的拥挤赛道，几乎所有其它产品都使用TOPO1i作为Payload，而使用MMAE作为Payload的VBC101-F11的竞争力有限。

2、IGF-1R/TSHR双抗

作为一种可能威胁视力且累及眼部组织的自身免疫性疾病，甲状腺眼病（TED）通常伴发于毒性弥漫性甲状腺肿（Graves病，GD）。据公开资料，TED的患病率约为0.1%至0.3%，在美国的患者数量仅为20万左右，属于事实意义上的罕见病。

此前，TED主流治疗方案为糖皮质激素治疗，但在部分患者身上出现“糖皮质激素抵抗”，即治疗反应微弱或病情改善后再度加重。

直至2020年1月，Horizon Therapeutics公司研发的Teprotumumab（替妥尤单抗）作为首个治疗TED的胰岛素样生长因子1受体（IGF-1R）抗体药获FDA批准上市，从此改变了TED的治疗模式。

据公开数据，替妥尤单抗于2020年（上市首年）至2022年的销售额分别为8.2亿美元、16.6亿美元、19.66亿美元，预计峰值年销售额可能超过40亿美元。

2024年5月21日

，

信达生物宣布

：

替妥尤单抗注射液

（

重组抗胰岛素样生长因子1受体

（

IGF-1R

）

抗体

）

的新药上市申请

（

NDA

）

已获中国国家药品监督管理局

（

NMPA

）

药品审评中心

（

CDE

）

受理

，

用于甲状腺眼病TED的治疗。

促甲状腺激素受体（TSHR）是一种控制甲状腺细胞代谢的G蛋白偶联受体（GPCR）。除了在甲状腺中作为促甲状腺激素（TSH）和甲状腺素的主要受体外，TSHR 的表达也被发现在大脑、骨髓、外周血和骨骼等多种组织中。这表明TSHR 在整体代谢和各种生理过程中具有广泛的功能影响。

促甲状腺素受体（TSHR）在控制甲状腺功能中扮演着关键角色，它的异常激活或失调与多种疾病有关。Graves病（GD）患者产生自身抗体激活TSHR，导致甲亢，可能还会引发Graves眼病（GO），导致眼部肌肉肿胀。另一方面，TSHR功能失调也可能影响甲状腺激素的生成，引发甲减，如桥本病（Hashimoto's disease）患者产生抑制TSHR的抗体会导致这种情况。

研究表明，IGF-1R与TSHR在甲状腺眼病的信号传导存在协同作用，甚至IGF-1R与TSHR在细胞表面能形成复合物进而传导下游信号，这为IGF-1R/TSHR双抗提供了理论基础。

图3. IGF-1R及TSHR信号通路

但是TSHR作为治疗TED/GD的靶点尚未得到充分临床验证，IGF-1R/TSHR双抗能否在临床疗效上超越IGF-1R并在安全性上可控仍存在较大不确定因素，因此预计VBS102需要获得一定临床数据后才有可能出海。

3、Trop2/Nectin4双抗ADC

Trop2及Nectin4是两个经过临床验证的ADC靶点，VBC103的设计思想是通过同时靶向Trop2和Nectin-4来避免Trodelvy致命的中性粒细胞减少症和严重腹泻以及Padcev的皮肤相关毒性。

VBC103的Trop2臂为中等亲和力，Nectin-4臂为中等亲和力但通过双价带来高Avidity，并利用双抗的协同效应来提高抗原结合、抗体內吞和细胞毒性，以降低Nectin-4和Trop2靶点介导的正常组织的副作用。

据预测，VBC101-F11VBC103使用了相同的Format（图4），分子量均为90KDa。

图4. VBC101-F11及VBC103抗体结构示意图（推测）

不同于VBC101-F11，VBC103采用了TOPO1i作为Payload，具有较强的旁观者效应。

VBC103在食蟹猴的初步毒理研究中表明，安全窗>10（HNSTD/MED）。但由于食蟹猴对于ADC Payload的耐受较大，因此预测VBC103在临床上的安全窗将<10（详见宜联生物暂停YL202（HER3-ADC）美国1期临床试验引发的关于ADC安全性思考）。

11月18日，橙帆医药与Avenzo达成协议，授予后者在全球范围内（不包括大中华区）开发、生产和商业化VBC103，同时保留在大中华区的相关权益。双方将共同推进该项目在全球范围内的开发和临床应用。

橙帆医药将获得高达5000万美元的首付款及近期里程碑付款。此外，在达成开发、监管审批及销售的关键里程碑后，橙帆医药有望再获得高达7.5亿美元的后续里程碑付款，并根据Avenzo区域的销售情况获取分级特许权使用费。

在成立之初高举高打的橙帆医药，以5000万美元天使轮曾引起业内广泛关注。但随着资本寒冬的到来，橙帆医药面临着其它Biotech相同的问题与处境，未来可能也将不得不调整自己原先Biopharma的目标而回归到Biotech的本真。

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