今年来T细胞接合器（T Cell-Engager，TCE）接棒ADC，成为医药行业产品管线对外授权的又一风口：
10月29日，葛兰素史克（GSK）宣布，以3亿美元的首付款从恩沐生物（Chimagen Biosciences）收购CMG1A46，获得CMG1A46的全球权利。这是一款处于临床阶段的CD19和CD20靶向T细胞接合器（TCE）。
9月4日，岸迈生物以6000万首付款+5.75 亿里程金，授权 Vignette 在大中华区(包括中国大陆,香港，澳门和台湾地区)以外开发和商业化 EMB-06(BCMAXCD3 双抗)的独家权利。Vignette的领投方为 Foresite Capital。Vignette 公司成立于 2024 年，由 ForesiteLabs 孵化，专注于免疫和炎症相关疾病的创新疗法。
8月9日，默沙东宣布，以7亿美元现金首付款收购同润生物用于治疗B细胞相关疾病的新型双特异性抗体CN201，获得CN201全球权利。目前该产品用于治疗复发或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）临床研究正处于I期阶段，用于治疗和复发或难治性B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）的临床研究正处于Ib/II期阶段。
8月5日，嘉和生物发布公告，将CD3/CD20双抗GB261的大中华区外全球权益授权给TRC 2004，后者支付数量可观的股权、数千万美元预付款、4.43亿美元里程碑金额，以及个位数至双位数比例的销售分成。
值得注意的是，同润生物和默沙东的合作首付款为7亿美金，仅次于BMS与百利天恒关于双抗ADC的合作；而GSK与恩沐生物的交易首付款为3亿美元，在过去国内众多BD交易中也算是第一梯队的水准。
今年来CD3相关授权合作交易汇总
01
截至2024年1月18日，共纳入50名患者，其中40名患者至少接受了一次疗效评估，客观缓解率（ORR）为85%（34/40），绝大多数缓解的患者仍在持续给药中，随访时间最长至44周。
180ug/kg剂量组共入组25名患者，中位随访时间为28周，其中23名患者至少完成了1次疗效评估，ORR为96%(22/23)，部分缓解(VGPR)发生率为43%，完全缓解(CR)发生率为13%。
180ug/kg剂量组的13名基线合并髓外浆细胞瘤(EMM)患者的中位随访时间为20周，总体疗效评估ORR为100%(13/13)，其中有7例VGPR和6例PR。
02
实体瘤：技术平台持续迭代，TCE疗法不断取得突破
相比于血液瘤，TCE双抗在实体瘤的开发上面临三大难点，研发进展相对较慢：
早期实体瘤开发集中在HER2，EGFR、EpCAM、TROP2、MUC1和CEACAM5等在正常组织也有比较高表达的靶点，但TCE双抗活性高，靶点在正常组织表达常导致“on-targetoff-tumor”的毒性，无法达到有效的治疗窗口。为了达到疗效显著性差异，不得不提高剂量而牺牲安全性，最终导致临床试验失败。
肿瘤微环境中的免疫抑制。
T细胞浸润水平有限。
近年来，随着TCE技术的迭代和临床方案设计的成熟，TCE双抗在实体瘤适应症有望迎来新突破：目前仅获批catumaxomab（EPCAM/CD3）治疗恶性胸腹水，但2017由于销售不佳撤市。Tebentafusp（gp100/CD3）治疗葡萄膜黑色素瘤。安进的Tarlatama成为第3款在实体瘤取得突破的TCE双抗。
国产针对实体瘤适应症TCE双抗在研管线（部分，来源：Insight数据库）
M701双抗作为友芝友生物自主研发的生物一类新药，具有独特的治疗机制。它同时靶向肿瘤细胞靶点EpCAM 和免疫 T 细胞活化靶点 CD3。EpCAM 是上皮细胞粘附分子，在上皮恶性肿瘤细胞表面最常见的特异性抗原之一。CD3则是免疫 T 细胞 TCR 复合物的组件。通过双靶结合，M701 能够桥连肿瘤细胞和免疫 T 细胞。M701 是国内首个自主开发并进入临床试验阶段的CD3/EpCAM 双特异性抗体。它的独特作用机制为恶性胸腹水的治疗提供了新的思路和方法。与目前临床主要治疗方案相比，M701安全性和疗效更优，有望成为胸腹水治疗的标准方案。
QLS31904是齐鲁制药自主研发的一款靶向DLL3/CD3的双特异性抗体。
IBI389是信达生物自主研发的一种抗CLDN18.2的T细胞衔接双特异性抗体，通过连接T细胞受体复合体中的CD3和肿瘤细胞表面的CLDN18.2抗原，诱导免疫突触形成，刺激T细胞活化，促进细胞溶解蛋白的产生、炎性细胞因子的释放和T细胞进一步增殖，从而达到持续杀伤肿瘤细胞控制肿瘤生长的目的。
在2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上信达生物公布了IBI389治疗晚期胰腺癌（PDAC）和晚期胃或胃食管肿瘤（G/GEJC）患者的两项I期临床研究结果。其中针对晚期实体瘤和胃或胃食管肿瘤患者中的I期剂量递增和扩展研究结果显示：
截至2024年5月1日，在接受 ≥ 10μg/kg IBI389单药治疗的 CLDN18.2 IHC 2/3+≥10% G/GEJC 患者中，26例受试者至少接受过1次基线后肿瘤评估，其中8例受试者达到部分缓解（PR），客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为30.8%和73.1%。
安全性方面，截至2024年3月11日，共入组120例既往经过标准治疗失败或不耐受的晚期恶性肿瘤受试者。IBI389总体耐受性良好, 各剂量组未观察到剂量限制毒性（DLT）事件。60%的受试者发生细胞因子释放综合征 (CRS)，仅1例3级，未发生 4 级或 5 级 CRS。共有58.3%的受试者发生≥3级药物相关不良事件（TRAEs），最常见的≥3级TRAE为γ-谷氨酰转移酶升高（21.7%）、淋巴细胞计数降低（13.3%）和食欲减退（5.0%）。
03
B细胞在自身免疫性疾病中扮演关键角色，深度清除B细胞或为神经免疫（MS、gMG）、风湿免疫（SLE、干燥综合征等）和肾病（狼疮肾炎）等多种自免疾病带来获益。随着CD19CAR-T在红斑狼疮的积极数据的公布，CD3双抗也开始在自免领域的探索。
2024年6月，Blinatumomab（CD19/CD3）首次在系统性硬化（SSc）的ITT数据在《EuropeanJournalOfCancer》发表，结果表明Blinatumomab可以实现深度B细胞耗竭，带来皮肤评分（mRSS）的改善和肢端灌注的改善，且安全性良好。 罗氏在2022年开展了mosunetuzumab（CD20/CD3）的Ib期多中心、开放标签、剂量递增研究（NCT05155345），以评估mosunetuzumab在SLE患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学。该研究将在全球招募了约50名SLE参与者，目前仍在患者入组中。 IGMBiosciences在2023年5月宣布，其imvotamab（CD20/CD3）双抗，获得FDA批准开展治疗SLE以及严重RA的临床1b期研究。IGM还获得了FDA的批准imvotamab治疗特发性炎症性肌病（肌炎）以及狼疮的IND申请。Imvotamab还在临床前体外研究中证明，与利妥昔单抗相比，它可以更有效地消耗CD20表达水平低的B细胞。IGM还划提交IGM-2644的IND申请，IGM-2644是一种CD38/CD3的TCE双抗，正在研究用于治疗自免疾病。除了CD20/CD3双抗，BCMA/CD3双抗也有探索：再生元在《Science》子刊发文将Dupixent联合BCMATCE用于逆转严重过敏，或在自免领域有广阔前景。
SCTB35产品为神州细胞以差异化竞争优势为目标自主研发的一款CD20xCD3双特异性抗体注射液，可通过介导T细胞与肿瘤细胞的结合形成免疫突触，实现有效的T细胞激活及肿瘤细胞杀伤。9月10日，中国国家药监局药品审评中心（CDE）官网公示，神州细胞1类新药SCTB35注射液获批临床，适应症为B细胞介导的自身免疫性疾病。今年3月，SCTB35注射液在中国首次获批临床，拟治疗复发/难治性CD20阳性B细胞非霍奇金淋巴瘤。两次临床获批意味着在癌症治疗探索之外，神州细胞将同时启动该药物针对自身免疫疾病治疗前景的临床研究。
资料来源：各个公司官网、中信建投、海通国际、德邦证券
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