2025年新年伊始，两起DLL3 ADC BD交易再次引起业内热议。2024年12月29日，恒瑞医药宣布将其DLL3 ADC（SHR-4849）的海外权益以7500万美元首付及超10亿美元的总额授权给美国IDEAYA Biosciences公司。SHR-4849于2024年6月获批临床并于12月公布早期临床数据，在小细胞肺癌（SCLC）的1期临床研究中展现了73%（8/11）的总应答率（ORR）。2025年1月2日，信达生物宣布与罗氏达成DLL3 ADC（IBI3009）的全球独家许可协议，首付款8千万美元，总额约10亿美元。IBI3009目前已在澳大利亚、中国和美国获得临床申请（IND）批准，并于2024年12月完成1期临床研究首例患者给药。成立于2015年的IDEAYA Biosciences是一家专注于合成致死靶向药物用于肿瘤治疗的Biotech，目前市值约22.5亿美元。从其研发管线来看（图1），购买恒瑞DLL3 ADC有可能与其合成致死小分子（特别是PARG抑制剂，因为PARG是TOPO1-DNA复合物的修复因子[1]）联合用于治疗SCLC。图1. IDEAYA Biosciences研发管线
此外，IDEAYA与百奥赛图于2024年7月31日达成协议，前者获得后者具有同类首创潜力的B7H3/PTK7双抗偶联拓扑异构酶抑制剂（TOPO1i）有效载荷ADC的全球独家许可选择权，潜在交易总额达4亿美元。IDEAYA在不到半年时间购得两款不同的ADC的另一种可能是帮助其快速进入ADC赛道，结合其自身专业的药化能力，未来可能开发出下一代ADC。尽管有同行猜测罗氏会将其CD3/4-1BB/DLL3三抗与DLL3 ADC联用治疗SCLC，但笔者认为罗氏更有可能将CD3/4-1BB/DLL3三抗及DLL3 ADC分别与其PD-L1单抗（Tecentriq）联用进行SCLC治疗，原因如下：1、CD3/4-1BB/DLL3三抗及DLL3 ADC可能针对不同类型SCLC，CD3/4-1BB/DLL3三抗需要肿瘤微环境为热肿瘤而DLL3 ADC则在冷肿瘤中也能发挥功能。此外，CD3/4-1BB/DLL3三抗及DLL3 ADC对于细胞表面DLL3表达量的要求不同，前者更高一些。因此综合来看，两者针对的患者人群可能不同。2、SCLC可被分成四种亚型，主要由转录因子ASCL1、NEUROD1和POU2F3的差异表达或所有三种转录因子的低表达伴随炎症基因标记物（分别为SCLC-A、N、P和I）而定义。SCLC-I在化疗的基础上联用免疫疗法获益最大，而其他亚型各有不同的特点，包括对PARP、Aurora激酶或bcl-2抑制剂的敏感性。安进的CD3/DLL3双抗Tarlatamab在SCLC治疗取得突破（详见DLL3：王者归来？），但在临床上一定会出现耐药。最近有研究发现Tarlatamab耐药可能与SCLC分子亚型改变有关（2）。通过对Tarlatamab耐药患者的分子分型表明，SCLC从A/N亚型向P/I亚型转变（图2），同时伴随DLL3表达下调。
同时，IHC结果表明在Tarlatamab治疗后，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）及PD-L1都出现上调（图3），这为Tarlatamab与PD-(L)1联用提供了基础。
3、尽管目前还没有任何关于DLL3 ADC临床耐药机制的研究报道，但猜测其耐药机制可能主要来自靶点丢失或TOPO1突变，而DLL3丢失会造成DLL3 TCE耐药。4、ADC联合PD-1已经在临床上得到验证，越来越多的数据表明，ADC可能会提高免疫治疗药物的疗效。手握PD-L1单抗（Tecentriq）的罗氏手中缺乏实体瘤ADC，于是分别在2024年1月2及2025年1月2日从宜联及信达引入cMET ADC及DLL3 ADC。5、实体瘤的异质性是其临床治疗面临的最大挑战，因此目前在临床上有双抗ADC及ADC联合TCE进行治疗的尝试。特别值得一提的是默沙东于2024年1月收购Harpoon Therapeutics获得CD3/DLL3双抗（HPN328）并于同年8月宣布将其与第一三共的B7H3 ADC（DS-7300）用于联合治疗SCLC。ADC作为一种靶向化疗药物将被用于多种类型的联合治疗，近期两起DLL3 ADC BD交易正体现了买方的两种不同联用策略，相信未来我们将看到更多这种类型的BD交易，同时我们也期待不同ADC联用策略在临床上的结果。参考文献：
1. PARylation prevents the proteasomal degradation of topoisomerase I DNA-protein crosslinks and induces their deubiquitylation. Nature Communication; August 2021
2. Molecular subtype changes after acquiring resistance to tarlatamab in small cell lung cancer. Drug Resistance Updates; March 2025.
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