1月7日，Vertex Pharmaceuticals与Orna Therapeutics达成潜在总金额高达43.5亿美元为期三年的战略研究合作，利用Orna的新型专有LNP递送技术，助力Vertex为镰状细胞贫血症（SCD）和输血依赖性β地中海贫血（TDT）患者开发下一代基因编辑疗法。全球首款基因编辑药物Casgevy就是由Vetex与CRISPR Therapeutics共同研发的，可以说此次合作进一步拓展基因编辑疗法的应用。Casgevy于2023年12月被FDA批准上市，如今一年多过去了，基因编辑技术又取得哪些新进展呢？
基因编辑疗法落地
基因编辑疗法是一种利用基因工程技术直接修改生物体基因组的治疗方法。其核心在于通过特定的基因编辑工具，如CRISPR-Cas9、TALENs、ZFNs等，精确地定位到目标基因序列，然后进行插入、删除或替换等操作，从而改变基因的编码信息或调控基因的表达，以达到治疗疾病的目的，其中CRISPR/ Cas9系统目前被认为是最便宜、最直接、最通用和最精确的基因编辑技术。基因编辑疗法具有精确性、可逆性和多样性等特点，作为一种革命性的治疗手段，基因编辑疗法正在不断推动生物医学领域的发展，为许多传统治疗方法难以解决的疾病提供了新的希望和可能性，在遗传性疾病治疗、癌症治疗、传染性疾病防治、再生医学和农业改良等方面均有应用。截至目前，全球仅有一款基因编辑疗法Casgevy（通用名exagamglogene autotemcel）获批上市。Casgevy是由Vertex Pharmaceuticals和CRISPR Therapeutics联合开发的一种研究性、自体、体外CRISPR/Cas9基因编辑疗法，通过编辑患者自身的造血干细胞，使得患者血红细胞可以产生高水平的胎儿血红蛋白(HbF)，以治疗输血依赖性β-地中海贫血和镰状细胞病[1]。 ![]()
Casgevy于2023年11月首次在英国获批上市，随后于2023年12月被FDA批准用于治疗镰状细胞病（SCD），紧接着于2024年1月17日被FDA进一步批准Casgevy用于治疗输血依赖性β-地中海贫血（TDT）。Casgevy的上市标志着基因编辑技术在临床应用上的重要突破，为未来更多基因编辑疗法的开发和应用奠定了基础。
基因编辑疗法拓展
除已获批上市Casgevy之外，目前有十多款基因编辑疗法进入临床研究，拓展疾病范围，给更多的患者带来新的希望（图2）。 ![]()
2.1 NTLA-2001、NTLA-2002和NTLA-3001
Intellia Therapeutics是一家于2014年成立的领先的基因编辑公司，专注于开发基于CRISPR/Cas9技术的治疗药物，正在开发多种体内基因编辑疗法，包括用NTLA-2001和NTLA-2002以及体外基因编辑疗法，主要集中在工程细胞疗法上，用于治疗癌症和自身免疫性疾病等（图3）。 ![]()
图3. Intellia Therapeutics的临床管线NTLA-2001基于CRISPR/Cas9技术，通过脂质纳米颗粒（LNP）将靶向TTR基因的特异性引导RNA（gRNA）和编码Cas9酶的mRNA递送至肝脏，通过特异性敲除TTR基因，降低肝脏产生的错误折叠的转甲状腺素蛋白，从而减缓或阻止ATTR淀粉样变性的进展，主要用于治疗转甲状腺素蛋白（ATTR）淀粉样变性。2024年6月，Intellia公布NTLA-2001的最新临床数据：在1期剂量递增研究中，先前接受最低剂量的3名患者在第28天服用55 mg剂量的NTLA-2001的后续给药导致血清TTR中位数降低90%。根据新闻稿，这是首次临床数据显示体内CRISPR/Cas9基因编辑疗法可有效重复给药，成功完成临床概念验证（图4）[2]。
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图4. NTLA-2001临床1期取得积极结果
NTLA-2001的3期临床试验已经开始。Intellia和Regeneron在2024年5月6日宣布，他们已经招募了第一名患者参加名为MAGNITUDE的3期临床试验。这项试验旨在评估NTLA-2001用于治疗转甲状腺素（ATTR）淀粉样变性伴心肌病的效果。NTLA-2001的开发和临床试验进展为ATTR淀粉样变性患者提供了新的治疗希望，同时也展示了CRISPR基因编辑技术在体内应用的巨大潜力.NTLA-2002是基于CRISPR/Cas9技术，通过LNP递送CRISPR-Cas9基因编辑系统，靶向敲除KLKB1基因，从而抑制激肽释放酶（kallikrein）的产生，进而抑制缓激肽（bradykinin）的产生，主要用于治疗遗传性血管性水肿（HAE）。2024年10月，Intellia宣布NTLA-2002 在遗传性血管性水肿（HAE）患者中的1/2期研究的积极2期数据，结果继续表明NTLA-2002有可能在一次性输注后消除HAE发作。研究结果表明：在测试的两个剂量水平中均实现了深度发作率降低；与安慰剂相比，单次50 mg剂量在第1-16周和第5-16周的平均月发作率分别降低了77%和81%。50mg组的11名患者中有8名在最近一次随访中一次性输注后完全无发作；数据支持NTLA-2002有可能成为遗传性血管性水肿（HAE）的功能性治愈方法[3]。NTLA-3001是一种由Intellia Therapeutics开发的CRISPR介导的体内靶向基因插入疗法，用于治疗α-1抗胰蛋白酶缺乏症（AATD）相关的肺病。 该疗法旨在通过将正常的SERPINA1基因精确插入到基因组中，从而恢复α-1抗胰蛋白酶（AAT）蛋白的正常表达水平。NTLA-3001是Intellia的首个完全拥有的基因插入项目。NTLA-3001的作用机制是通过脂质纳米颗粒（LNP）递送Cas9 mRNA和 sgRNA，以及通过腺相关病毒（AAV）递送功能性SERPINA1基因。这种方法在非人灵长类动物模型中已经显示出能够产生生理水平的hAAT，并且效果持续了一年以上。目前，NTLA-3001 已获得英国药品和健康产品监管局（MHRA）的授权，计划在 2024 年下半年开始其1/2期临床试验。该试验将评估NTLA-3001的安全性、耐受性和有效性，预计涉及最多30名患者。PBGENE-HBV是由Precision BioSciences基于其专有ARCUS基因编辑平台开发，通过脂质纳米颗粒将编码ARCUS核酸酶的mRNA递送至肝的一种体内基因编辑疗法，旨在功能性治愈慢性乙型肝炎（HBV）。该疗法通过消除乙型肝炎病毒的共价闭合环状 DNA（cccDNA）和灭活整合在肝细胞中的 HBV DNA，从而达到治疗目的（图5）。 ![]()
在2024年欧肝会上（EASL2024），研究人员更新了PBGENE-HBV的临床前安全性数据，即HBV感染PHH经相关剂量PBGENE-HBV治疗后，未观察到脱靶编辑或编辑相关的易位。NHPs对经LNP递送的ARCUS核酸酶具有良好耐受性，并产生与LNPs典型相关的肝脏转氨酶的轻微和短暂升高，支持将其作为一种潜在治愈慢性乙型肝炎的疗法推进到临床试验（图6）[4]。 ![]()
2024年10月24日，Precision宣布其主要候选药物PBGENE-HBV已在摩尔多瓦获得临床试验申请（CTA）批准。临床前研究显示，PBGENE-HBV 在动物模型中能够有效降低 HBV DNA 和乙肝表面抗原（HBsAg）的水平。该疗法的临床试验名为 ELIMINATE-B，计划在摩尔多瓦等多国进行[5]。EBT-101是由Excision BioTherapeutics开发的一种基于CRISPR的基因编辑疗法，旨在功能性治愈人类免疫缺陷病毒（HIV）感染。该疗法采用 CRISPR-Cas9 和两个向导RNA，靶向HIV基因组中的三个位点，从而切除 HIV基因组的大部分并最大限度地减少潜在的病毒逃逸（图7）。 ![]()
EBT-101 的开发目标是通过单次静脉输注实现对HIV的功能性治愈。2023年，美国FDA授予EBT-101快速通道资格，以加速其开发进程。目前，EBT-101正在进行1/2期临床试验，主要是为了评估在接受持续抗逆转录病毒治疗且HIV RNA低于检测水平的18至65岁的HIV-1感染成人中的安全性和耐受性，初步结果显示其在试验的第一个剂量队列中具有良好的安全性。VERVE-101是由Verve Therapeutics开发的一种体内碱基编辑疗法，使用脂质纳米颗粒（LNP）递送腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和靶向PCSK9基因的 gRNA。这种碱基编辑技术能够在不依赖DNA双链断裂的情况下，实现对单个碱基的定向修改，从而永久关闭 PCSK9 基因的表达（图8）。 ![]()
图8. VERVE-101作用机制
2023 年11月，Verve在美国心脏协会（AHA）科学会议上展示了VERVE-101的一项评估其安全性和耐受性的临床1期Heart-1试验的初步结果：VERVE-101治疗导致HeFH患者致病LDL-C的剂量依赖性降低，在最高剂量组中，患者的LDL-C水平降低了55%，并且这种效果持续了180天以上（图9）[6]。然而，试验中也出现了一些严重不良事件，包括一起死亡事件，这引发了对疗法安全性的担忧。![]()
图9. Heart-1 试验初步结果
由于上述安全性问题，VERVE-101 在美国的临床试验申请曾被FDA暂停，但在提交了中期临床数据后，FDA解除了限制，允许在美国进行临床试验。除此之外，Verve正在评估另一个PCSK9基因编辑器VERVE-102，进一步提高解决FH患者未满足需求的几率，并最终提高ASCVD患者或有ASCVD风险的患者的几率。VERVE-102是一种单疗程体内肝碱编辑药物，旨在像VERVE-101一样灭活 PCSK9。VERVE-102对PCSK9使用相同的碱基编辑器和向导RNA，但与VERVE-101使用不同的LNP递送系统。VERVE-102与VERVE-101有两个主要区别。首先，VERVE-102 包含与 VERVE-101 不同的可电离脂质。VERVE-102 的可电离脂质已用于基因编辑候选产品的第三方临床试验，并在这些试验中具有良好的耐受性。其次，GalNAc 的掺入使VERVE-102中的 LNP 能够使用唾液酸甘糖蛋白受体（ASGPR）或低密度脂蛋白受体（LDLR）进入肝细胞[7]。目前，VERVE-102正在进行Heart-2 1b期临床试验，该试验主要评估 VERVE-102 的安全性和有效性。截至2024年10月29日，已有七名参与者接受了 0.3 mg/kg 和 0.45 mg/kg 的剂量，试验结果显示 VERVE-102 耐受性良好，未观察到严重不良事件和临床显著的实验室异常。基因编辑疗法在近年来取得了显著的进展，涉及的疾病类型也越来越多，包括癌症、慢性病、遗传性疾病、罕见病等，越来越多的患者得以受益。不过基因编辑技术主要面临脱靶效应技术挑战，需要进一步优化工具的设计和使用条件，以提高特异性；此外，体内递送基因编辑工具也是一个挑战，需要开发更高效、安全的递送系统。1.细胞基因治疗前沿：FDA批准CRISPR/Cas9基因编辑疗法治疗β地中海贫血2.Intellia Announces Positive Clinical Proof-of-Concept Data for Redosing a CRISPR-Based Therapy with its Proprietary LNP-Based Delivery Platform3.Intellia Presents Positive Results from the Phase 2 Study of NTLA-2002, an Investigational In Vivo CRISPR Gene Editing Treatment for Hereditary Angioedema (HAE)4.Preclinical safety data for PBGENE-HBV gene editing program supports advancement to clinical trials as a potentially curative treatment for chronic hepatitis B5.Precision BioSciences Receives First Approval of Clinical Trial Application to Initiate PBGENE-H6.Safety and Pharmacodynamic Effects of VERVE-1017.https://www.vervetx.com/our-programs/verve-101-102共建Biomedical创新生态圈！
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