作者｜momo
近日，赛诺菲（Sanofi）与梯瓦（Teva Pharmaceuticals）宣布双方共同开发的用于炎症性肠病（IBD）的在研单抗duvakitug在临床IIb期研究RELIEVEUCCD中达到了主要终点，并展现出“best-in-class”疗法的潜力。
2023年10月4日，赛诺菲以5亿美元的首付款及最高达10亿美元的里程碑付款与梯瓦就该药的开发和商业化达成了合作，交易总金额高达15亿美元（约合109.46亿人民币）。
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12月17日，赛诺菲和梯瓦宣布duvakitug 的IIb期RELIEVE UCCD研究达到了主要终点。结果显示，相比于安慰剂，duvakitug治疗组的患者获得了更高的临床缓解率，显示出“best-in-class”疗法的潜力（图1）。
图1.Duvakitug IIb期结果显示在uc和CD中具有“best-in-class”的潜力
图2.Duvakitug作用机制
RELIEVE UCCD是一项为期14周的随机、双盲、剂量递增IIb期研究，旨在评估duvakitug在中重度UC或CD成人患者中的疗效、安全性、药代动力学和耐受性。符合入组标准的患者按1:1:1的比例随机分配接受每两周一次皮下注射的两种剂量的duvakitug或安慰剂治疗。主要疗效终点是UC队列中显示临床缓解的受试者人数或CD队列中显示内镜缓解的受试者人数。
结果显示，在UC队列中，duvakitug低剂量组、高剂量组与安慰剂组分别有36.2%、47.8%、20.45%的患者实现了临床缓解，duvakitug两个剂量组经安慰剂校正后的临床缓解率分别为15.7%（p=0.050）和27.4%（p=0.003），差异显著；在CD队列中，三个治疗组的内镜缓解率分别为26.1%、47.8%、13.0%，duvakitug两个剂量组经安慰剂校正后的内镜缓解率分别为13.0%（p=0.058）和34.8%（p<0.001），数据具显著差异。总体而言，各患者亚组间的治疗效果一致。此外，duvakitug在UC和CD患者中显示出良好的耐受性，未发现安全性信号。duvakitug组和安慰剂组的治疗相关不良事件（AE）总体发生率相当，均为50%。
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百亿单品问世
实际上，自免领域向来是赛诺菲的核心领域之一。长期以来，赛诺菲在该领域凭借深厚的研发积淀、卓越的科研实力以及一系列成功的产品，占据着举足轻重的地位，成为其在医药行业的一张王牌（表1）。
表1.赛诺菲自免领域上市产品
赛诺菲2023年营收465.2亿美元，其中自免业务营收121.0亿美元，占比26%。其中，重磅产品Dupixent表现可谓十分亮眼，作为全球首个获批上市的IL-4Rα靶向单抗，2023年销售额高达115.7亿美元，跻身百亿美元单品行列。预计2023-2030年间将保持低双位数的增速增长。
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百亿爆款后继有人
此外，赛诺菲在自免领域拥有多款在研产品，据2023年底赛诺菲在全球投资者研发日信息，赛诺菲研发管线中有12款新分子实体具有成为重磅药物的潜力（图4），其中，9款为创新药物和疫苗，包括治疗多发性硬化的Tolebrutinib、治疗哮喘的Lunsekimig和Rilzabrutinib、治疗炎症性肠病的TL1A单抗、治疗特应性皮炎的IRAK4降解剂和治疗COPD的Itepekimab，每款峰值销售潜力有望达到20亿至50亿欧元；还有三款为“自成管线产品”Amlitelimab、Frexalimab和SAR441566（口服TNFR1si），每款峰值销售潜力有望超过50亿欧元。
Frexalimab （CD40L）第一个高效、非淋巴细胞耗竭方式治疗多发性硬化症的新型疗法，Frexalimab是一款靶向CD40L的单克隆抗体。该产品此前已经在治疗多发性硬化的II期临床研究中达到主要终点（图6），目前在3期临床中，预计最快2027年上市。
图6.Frexalimab治疗多发性硬化的II期临床试验结果
SAR441566是一款口服TNFR1抑制剂，能够选择性抑制TNFR1，不会影响TNFR2信号通路传导，具有更好的安全性。Ib临床中表现出很好的安全性，2025年将会发布银屑病和类风湿关节炎的IIb期数据。有望成为关节炎/炎症性肠病等大自免适应症的口服疗法（图7）。
Lunsekimig是一款将靶向IL-13和靶向TSLP的重链可变区（VHH）连接在一起的纳米抗体（图8）。IL-13和TSLP都是在I&I领域已经经过验证的靶点，同时抑制这两条信号通路可能产生协同作用，产生更强的疗效。在治疗哮喘患者的1b期临床试验中，lunsekimig与靶向IL-13或靶向TSLP的单药疗法相比，显著改善患者的呼出一氧化氮分数（FeON），这是一个反映气道炎症的指标。这一结果显示阻断这两条信号通路的潜在协同作用。
图8.Lunsekimig介绍
参考资料
[1]https://www.sanofi.com/en/media-room/press-releases/2024/2024-12-17-12-30-00-2998154
[2]https://s24.q4cdn.com/720828402/files/doc_presentations/2023/10/TL1A-Teva-Presentation-2023-10-04-website.pdf
[3]https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/events/quaterly-results/2023/2023-q3-2023-results/q3-2023-presentation-en.pdf
[4]https://www.sanofi.com/assets/dotcom/content-app/events/investor-presentation/2023/r-and-d-day-2023/Presentation.pdf
[5]赛诺菲官网，各种公开资料。
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