专访｜当选《Nature》年度十大科学人物！徐沪济：惊喜

徐沪济教授：海军军医大学长征医院大内科主任兼风湿科主任/清华大学医学院教授

海军军医大学附属长征医院风湿免疫科主任医师徐沪济教授，因其在CAR-T细胞治疗自身免疫疾病领域所取得的突破性研究而被《Nature》评选为2024年十大科学人物。徐教授的多项研究不仅在基础科学上取得了显著进展，更在临床应用上展现出了巨大的潜力，为许多难治性自免疫疾病患者带来了新的希望。

近日，徐沪济教授在百忙之中接受了BiG的专访。通过本次访谈，不仅让我们深入了解了CAR-T细胞治疗的新进展，也为我们指明了未来研究的方向和努力的目标。徐教授团队的研究成果无疑将在自免疫疾病领域发挥重要作用，值得我们持续关注与期待。

以下是访谈的具体内容：

这是《Nature》自行组织的评选活动。能够入选是一份惊喜，确实让我和团队感到意外。我们从2018年开始进行相关研究，当时发现CAR-T疗法在肿瘤治疗中具有明显效果，而自免疾病的机制与之相似。因此，高福院士和我早在2018年便打算开展该研究，但由于当时国内政策等多方面原因未能如愿。

前些年，国外有临床医生的研究主要集中在自体CAR-T上，但自体CAR-T是存在一些固有缺陷。第一，由于取材自不同患者，质量控制难度较大，即使是同一公司的技术在不同患者身上也可能产生不同效果。第二，自体CAR-T的高昂费用使得公司承担了较大的成本压力，而且患者往往无力承担。第三，患者在接受免疫疗法时需要停药一段时间才能使用CAR-T，这对部分患者来说是不现实的。第四，自免患者的T细胞在某种程度上存在缺陷，导致CAR-T的效果不理想。

所以若能开发出通用型的CAR-T疗法，毫无疑问这将促进产业化并在临床上广泛应用，同时可以大幅降低价格。基于这一点，我们与邦耀生物合作，在2022年10月启动临床研究，最终在半年内实现了临床试验的启动。这个过程并不简单，包括方案撰写、伦理审查和科学委员会的审批，中间还经历了元旦和农历新年假期。最终，我们在2023年4月17日完成注册，4月19日便开始患者入组。

CAR-T研究先驱者Carl June教授对我们发表的成果撰文评论，称我们的工作改变了自免疫疾病治疗的范式，将细胞治疗从个性化疗法转变为通用性疗法，意义重大。我坚信，随着该技术在全球范围内的推广和产业化推进，越来越多的国外媒体和专家会借鉴我们的经验。所以，获得这份殊荣是一份惊喜，也是一个开端。

这确实是一个极具挑战的过程。

首先，从伦理角度来看，该技术尚处于探索阶段，我们只能对难治性和复发性患者进行研究，轻症患者是无法纳入的。因此，选择哪些适应症的患者成为我们工作的重中之重。最终选择了六种适应症，这些患者在临床上都面临许多难治的困境，急需帮助。

其次，确定入组标准也是一大难题。如何定义“难治”和“复发”是非常专业的领域，这需要细致的考量，因此在初期阶段我们必须综合考虑多种因素，以确保结果的可靠性和可解释性。

所以临床方案的设计至关重要，我们团队积累了大量的自免疾病的诊疗经验，也参与了很多国外大公司的临床试验，这是企业所不具备的。因此，这项研究的临床试验的方案设计必须是我们操刀撰写。在这个过程中我们考虑到了诸多细节，也是帮助企业更好地将实验室成果拿到临床上进行验证。

最后，临床实践同样重要。我们认为临床试验失利的主要原因有两个：一是产品本身的有效性不足，二是实施过程中的操作不当。在临床试验中，我们无法确定药物的有效性，但至少要保证实施过程不会导致临床失败。这完全依赖于临床经验和日常的积累。

确实，如此简单明了的道理往往被忽视。即使生物学机制研究得再出色，如果缺乏实质性的临床结果，也是无济于事。许多顶尖科学家虽然在基础研究上取得了诸多成果，但真正转化为产品的却寥寥无几。因此，将临床视为最后一公里的理念不一定正确，临床应被视为第一公里。从一开始就要与临床医生密切互动，才能真正满足临床需求，从而推动项目的成功。

因此，回到我们的研究，此次临床试验过程其实困难重重，若没有临床医生的参与，临床试验的顺利进行将难以实现。其实Carl June教授所做的第一例试验同样经历了诸多挑战。他之所以能够成功，首先在于他对生物学机制的深刻理解，他自己也进行大量基础研究。其次，Carl June教授拥有丰富的临床经验。在治疗Emily时，Emily的病情十分严重，但Carl June教授考虑到可能是细胞因子风暴。经过检测确认了这一点，他及时使用雅美罗（托珠单抗）进行干预，救回了她的生命，这也使得CAR-T疗法取得了效果。如果缺乏对机制的理解，Emily的命运可能会截然不同。

为了向顶级期刊投稿，我们必须确保数据的扎实可靠，期刊要求的数据我们几乎都有。例如，当他们询问我们是否有皮肤数据时，我们迅速提供了，但实际上这些数据早已完成。我们还进行了单细胞测序。通过单细胞测序，我们能够掌握CAR-T在体内的变化、其他T细胞亚群的变化，以及B细胞亚群的变化和治疗前后抗体谱的变化，这些信息揭示了许多深层次的科学问题。而许多参与临床实验的研究者可能只关注结果，忽视了数据的全貌，即使取得了良好的结果，也难以在顶级期刊上发表。

就异体CAR-T这项研究，我们与五家公司进行合作，其中邦耀生物是第一家。在这一过程中，企业向我们提供了产品，后续工作由我们团队完成，无论是在实施过程、方案撰写还是文章撰写，以及最终产生全部临床数据。所以，按照国际上普遍做法，企业专注于产品的研发和推广，而医生则是临床研究成果的主要贡献者。

当然我们始终认为，没有好的产品就不可能有优异的结果。我们选择邦耀生物的产品进行首个试验，是因为该公司一直做出高质量的创新产品。因此，可以认为这是互相成就的合作关系。

从临床实用性角度来看，首先，最方便可行的产品可能是T细胞衔接器（TCE），因为其简单易于推广。我们也在研究TCE，但具体优势尚需进一步探索。其次是体内CAR-T（in vivo CAR-T），再之后是异体CAR-T，最后才是自体CAR-T。自体个性化的CAR-T在许多方面都面临挑战，除了成本和工艺的复杂性外，最重要的是自免疫病患者的T细胞普遍功能较差，难以取得良好的治疗效果。这一点可能有些人不能理解。肿瘤患者的T细胞虽然对肿瘤的作用有限，但通常仍处于正常状态。而自免患者因长期使用激素和免疫抑制剂，导致T细胞功能受到明显抑制。

究竟哪种产品效果最佳，这是我们正在努力解答的问题。我们投入了大量精力研究CAR-T的各个功能组件，包括T细胞受体（TCR）、共刺激因子、MHC基因编辑技术，以及能否引入其他基因如IL-10和PD-L1等，这些都是关键因素。但在进行临床试验之前，始终无法确定哪种药物形式是最佳的。

异体CAR-T最有可能在那些缺乏有效治疗药物的疾病中取得突破，例如硬皮病和肌炎。这些疾病现有疗法的效果都不理想。对于狼疮，虽然有一些药物可用，但仍然存在许多难治的病例，因此这些疾病都是我们的研究目标。至于类风湿性关节炎和强直性脊柱炎，我们并未优先考虑这个领域，主要是因为现有药物的效果相对较好。

由于目前病例数量较少时间也短，我们尚不清楚复发的比例有多大，并且不同患者之间的疗效存在一定差异，我们仍然不清楚这种差异是由于机制上的不同、靶点的差异还是其他因素所引起的。所以后续我们也在进行更深入的研究，比如针对强直性脊柱炎，我们期望能够识别T细胞的特异性表位；针对狼疮，我们期望能够发现B细胞上更有价值的治疗靶点。

实际上，通过这些病例为我们带来更多科学问题，我们在研究过程中获得了许多宝贵的经验，这是其他人难以体会的。这些发现对于深入理解疾病机制将有显著推动作用。

我们学科拥有12位副教授以上的医生，我们学科建设和发展的核心是以临床为中心科研为特色。我们培养医生的目标是打造医师科学家，尽可能让他们从繁杂重复的日常诊疗事务中解放出来，有更多的时间投入到科研工作中，关注如何通过科研创新来改变医疗实践。过去20年，我始终坚持这样的理念，不追求短期的绩效，而是专注于科研创新和治疗效果。国外一些大学医院的成功经验表明，医疗实践的改变需依赖科研和创新。比如，UCLA的风湿科门诊每位病人都能入组相关研究，MGH麻省总医院的肿瘤中心每年开展大量临床试验，其中一部分是自有产品的研究。这些都是我们需要学习和借鉴的榜样。

我们研究的目标是通过解决临床诊断和治疗中的实际问题，推动医疗实践的改变。在风湿免疫学领域，我们团队完成了两项“从0到1”的创新。首先，我们制定了强直性脊柱炎的客观早期诊断标准，这是全球首个标准。传统诊断常常依赖医生的主观判断，造成了确诊的不一致性。其次，我们在异体CAR-T治疗方面也取得了重要进展。这些“从0到1”的创新能够真正改变医疗实践。通过开展一项成功的研究，我们可以惠及成千上万的患者，这是我们的追求。

其实，中国患者在自免疾病方面的情况与全球其他地区并无本质区别。世界卫生组织早在1999年就指出，由自免疾病引起的关节炎是仅次于肿瘤和心脑血管疾病威胁人类的第三大杀手。此外，自免疾病的致残率较高。因此，从这个角度来看，自免疾病在中国造成的疾病负担是相当大的。但自免疾病在中国的重视有待提高，这种现象的背后反映了风湿科医生的影响力不足。在中国，风湿科医生总数不超过1万人，而自免疾病患者上亿。这部分患者往往在其他科室就医，甚至很多人通过各种广告寻求治疗。因此，中华医学会风湿免疫病专业委员会首先实施了“一市一科”的策略，确保每个城市都有风湿科，以便逐步提高风湿科医生的数量。目前正在推行“一县一科”的目标，力求每个县都有风湿科，帮助患者得到最恰当的诊疗。

我们对未来的考虑非常明确。首先，我们希望能够将这一方法推广到临床应用中。其次，我们致力于合作开发更优质的产品。目前在这个领域我们已经具备了一定的优势，我们希望在这一领域始终保持领先地位。因此，我们期待各界的支持，包括资金方面的支持，以确保我们在竞争中不落后。

首先，我参加过多次BiG的活动。你们展现出较高的专业性，这一点非常重要。其次，科普性质的内容也很重要，应保持多元化，因此希望在专业性和多样性之间取得平衡。最后，我认为需要加强宣传力度，这将对活动的推广和参与度产生积极影响，能够有效鼓励更多人积极参与。