JPM上的ADC布局

阿斯利康：百尺竿头更进一步

目前，阿斯利康已为其后续增长布局了强大的在研产品管线，在体重管理和健康风险、ADC和放射性偶联药物、下一代IO双特异性抗体、细胞治疗和 T细胞接合剂、基因治疗和基因编辑五大领域，阿斯利康已取得了重要进展，这些项目将驱动阿斯利康在2030年以后保持持续的增长（图1）[1]。 

图1. 阿斯利康五大领域驱动力

Enhertu是由第一三共原研，阿斯利康于2019年3月以高达69亿美元的总交易额与第一三共就Enhertu的全球开发和商业化达成合作协议，共同负责开发的一款靶向HER2的ADC产品，通过可切割的四肽连接链将HER2单抗Trastuzumab（曲妥珠单抗）与拓扑异构酶I抑制剂Dxd（效能比伊立替康高10倍）偶联而得。

2019年12月，Enhertu首次在美国获批上市，用以治疗无法切除或转移性HER2阳性乳腺癌患者，随后2023年2月，Enhertu在国内获批上市，适用于单药治疗既往接受过一种或一种以上抗HER2药物治疗的不可切除或转移性HER2阳性成人乳腺癌患者。

Enhertu是ADC领域重磅产品，2023年Enhertu首次超越Kadcyla登上ADC药物销售额冠军宝座，Kadcyla以22.22亿美元销售额位列第二。

Enhertu在乳腺癌领域取得巨大成功，DESTINY-Breast06是一项全球、随机、开放标签的 III 期试验，评估 Enhertu与研究者选择的化疗在HR阳性、HER2 低（IHC 1+或2+/ISH-）或 HER2 超低（定义为膜染色的IHC 0；0<IHC <1+）晚期或转移性乳腺癌中的疗效和安全性（图2）。

图2. Enhertu临床实验布局

DESTINY-Breast06临床研究结果表明：在 HER2 低表达乳腺癌患者中，Enhertu组的中位无进展生存期为 13.2个月，化疗组为8.1个月，结果在探索性HER2超低人群中是一致的，DESTINY-Breast06实验的成功使得Enhertu在乳腺癌治疗领域拓宽人群至HER2低或超低患者中，该新适应症有望在2025年获批，进一步推动Enhertu的增长（图3）[2]。

图3. DESTINY-Breast06实验结果

Datroway（Dato-DXd）是由阿斯利康和第一三共共同开发的一款靶向TROP-2的ADC，融合了第一三共独有的DXd ADC技术和阿斯利康ADC科学平台的尖端成果。该药物由人源化、靶向Trop-2的单克隆抗体与创新DNA拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接而成，具有很强的细胞膜渗透能力，能够在杀伤吞入ADC的癌细胞之后，杀死附近的癌细胞，产生“旁观者效应” （图4）。

2024年12月27日，Datroway在日本获得全球首次批准上市，用于治疗既往接受过化疗的成年人HR阳性、HER2阴性（IHC 0、IHC 1+或IHC 2+/ISH-）不可切除或复发乳腺癌患者。

TROPION-Breast02是一项III期、开放标签、随机研究，评估Dato-DXd与研究者选择的化疗在既往未接受过或不适合接受抗PD-L1疗法的局部复发、无法手术或转移性三阴性乳腺癌（TNBC）患者中的疗效和安全性。

该研究结果将在2025年ASCO大会上公布，有望为不适用免疫检查点抑制剂的晚期TNBC患者一线治疗带来新选择。

图4. Datroway临床实验布局

今年JPM会议上，百济带来多款产品的最新进展，包括B7H4 ADC产品BG-C9074、EGFR CDAC产品BG-60366、IRAK4 CDAC产品BGB-45035等[3]。

BG-C9074是由映恩生物原研的一款靶向B7H4的ADC，百济于2023年7月以总交易金额超过13亿美元从映恩生物引入，获得了该ADC产品的全球开发和商业化权利。

B7H4是B7家族的重要成员，B7-H4在正常健康组织中处于相对低的表达水平，在各种癌细胞都过度表达，如在子宫内膜癌（94%），胆管癌（89%），乳腺癌（HER2阳性 78%，TNBC 74%，ER阳性 74%）和卵巢癌（77%）中最为普遍，其表达水平和预后呈负相关。因此 B7-H4成为新兴的治疗靶点。

BG-C9074正在美国及澳大利亚进行1期临床研究，评估BG-C9074单药或联合替雷利珠单抗在晚期实体瘤患者中的疗效、安全性、药代动力学等，2024年4 月 12 日已完成首例受试者的入组工作 ，计划入组150名晚期实体瘤患者。

该项实验结果预计在2025年公布，目前初步结果看到在一名51岁卵巢癌已接受过四线治疗患者中看到在24周时PR达到51%（图5）。

图5. BG-C9074

2024年7月30日，百济神州在药物临床试验登记与信息公示平台网站上注册了BG-C9074单药治疗及其与替雷利珠单抗联合用药治疗晚期实体瘤患者的1a/1b期首次人体研究。

试验旨在评估BG-C9074单药治疗及其与替雷利珠单抗联合治疗在晚期实体瘤患者中的安全性和耐受性，确定BG-C9074单药治疗及其与替雷利珠单抗联合治疗的最大耐受剂量（MTD）或最大给药剂量（MAD）以及扩展期推荐剂量（RDFE），并初步评估BG-C9074单药治疗在晚期实体瘤患者中的抗肿瘤活性。

默沙东：厚积薄发，迎难而上

默沙东也布局了多款ADC产品。在本次JPM大会上，默沙东披露未来几年将有多款ADC产品启动多项3期临床，其中包括与第一三共合作开发三款DXd ADC，即HER3 ADC产品patritumab deruxtecan、B7-H3 ADC产品ifintamab deruxtecan和CDH6 ADC产品raludotatug deruxtecan，以及斥资27.5亿美元收购VelosBio而得来的ROR1 ADC产品zilovertamab vedotin，也少不了来自科伦博泰的TROP2 ADC产品sacituzumab tirumotecan等（图6）[4]。

图6. 默沙东3期临床管线布局

Patritumab Deruxtecan是由默沙东/第一三共共同开发的一款靶向HER3的ADC药物，由全人源抗HER3 IgG1单克隆抗体通过可裂解的四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂（DXd）连接组成。该药物通过与肿瘤细胞表面的HER3结合，进入细胞后释放化疗药物，从而杀死癌细胞。

2023年12月，FDA授予Patritumab Deruxtecan突破性疗法认定，用于治疗接受第三代TKI和铂类疗法期间或之后出现疾病进展的转移性或局部晚期EGFR突变NSCLC患者。

2024年12月22日，第一三共和默沙东共同宣布Patritumab Deruxtecan的生物制品许可申请（BLA）获FDA受理并予以优先审评，适应症为既往至少接受过两种系统治疗的EGFR突变型局部晚期或转移性NSCLC，PDUFA日期为2024年6月26日。

Zilovertamab Vedotin（ZV）是一种靶向ROR1的抗体药物偶联物（ADC），包含人源化单克隆抗体zilovertamab和抗微管细胞毒素单甲基澳瑞他汀E（MMAE）。该药物通过与肿瘤细胞表面的ROR1结合，触发快速内化及向溶酶体的转运，进而裂解释放MMAE，诱导细胞凋亡。

Zilovertamab Vedotin的一项2期WAVELINE-007实验取得积极结果：所有15例（100%）接受ZV 1.75 mg/kg的患者、14例（93%）接受ZV 2.0 mg/kg 的患者（1例患者因医生决定停药）和5例（83%）接受ZV 2.25 mg/kg 的患者在治疗结束时均达到完全缓解（EOT），治疗结束时的总体CR率为 94.4%[5]。

基于II期研究中1.75 mg/kg剂量组100%的完全缓解率和良好的安全性表现，目前Zilovertamab Vedotin已经进入针对DLBCL一线治疗的III期临床试验。Zilovertamab Vedotin有望成为DLBCL患者的新希望，并在其他ROR1高表达肿瘤中进一步拓展适应症。

第一三共：ADC领域标杆，合作共赢

第一三共在ADC领域处于领先地位，建立了独有的集科学和技术为一体的DXd ADC技术平台，用于开发精准靶向、高效低毒的ADC系列药物。

基于独有的DXd ADC技术，第一三共开发多款ADC，包括与阿斯利康合作开发的靶向HER2的Enhertu、靶向Trop2的DATROWAY（Dato-DXd）、与默沙东合作开发的靶向HER3的HER3-DXd、靶向B7-H3的I-DXd（DS-7300）、靶向CDH6的R-DXd(DS-6000)以及与Glycotope GmbH合作开发的靶向MUC1的DS-3939等（图7）。 

图7. 第一三共研发管线

第一三共在乳腺癌领域进行多项布局，包括针对HER2阳性、HER2低/超低乳腺癌以及三阴性乳腺癌等，覆盖从新辅助治疗、辅助治疗、二线治疗以及一线治疗疗法，多项临床实验正在开展中，包括DESTINY-Breast11、TROPION-Breast04等（图8）。

图8. 第一三共在乳腺癌布局

第一三共在肺癌领域也有众多布局，包括针对NSCLC和SCLC，开展的临床实验有TROPION-Lung14、TROPION-Lung12和IDeata-Lung02等（图9）。

 图9. 第一三共在肺癌布局

此外，第一三共还披露其第二代ADC平台是基于PBD毒素。而说到PBD，就不得不提到目前唯一批准上市的PBD ADC药物，来自ADC Therapeutics。

挺进2线，差异化布局下一代ADC

ADC Therapeutics是一家致力于开发和商业化ADC药物的生物技术公司，使用差异化载荷和连接子开发了一系列ADC药物，旨在提高治疗效果和减少副作用，用于治疗血液系统恶性肿瘤和实体瘤。公司主要研发管线包括Zynlonta、ADCT-602以及下一代ADC产品（图10）[6]。

图10. ADC Therapeutics的研发管线

Zynlonta是一种靶向CD19的抗体偶联药物（ADC），由人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接子与吡咯并苯并二氮杂卓（pyrrolobenzodiazepine，PBD）二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19的细胞结合，loncastuximab tesirine就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。

ADC Therapeutics正在开展多项实验包括LOTIS-5和LOTIS-7等推动Zynlonta用于2线治疗B细胞淋巴瘤（图11）。 

图11. Zynlonta用于2线及以上治疗B细胞淋巴瘤

LOTIS-5是一项评估Zynlonta联合利妥昔单抗（Rituximab，Lonca-R）与标准免疫化疗（R-GemOx）在复发或难治性弥漫性大B细胞淋巴瘤（R/R DLBCL）患者中的疗效和安全性的3期、随机、开放标签、两部分、双臂多中心研究。

研究结果显示：在20名患者中，总缓解率（ORR）为80%（16/20），完全缓解率（CR）为50%（10/20），部分缓解率（PR）为30%（6/20），中位缓解持续时间（DOR）为8.0个月，中位无进展生存期（PFS）为8.3个月。

2024年12月，ADC Therapeutics宣布LOTIS-7临床试验的初步数据，评估Zynlonta与双特异性抗体联合治疗复发或难治性DLBCL的疗效和安全性。

研究结果显示：截至2024年11月20日，18名可评估的2L+ DLBCL患者中，总缓解率（ORR）为94%（17/18），完全缓解率（CR）为72%（13/18），部分缓解率（PR）为22%（4/18）。

在接受150 µg/kg剂量Zynlonta治疗的患者中，ORR为100%（9/9），CR率为78%（7/9）。在达到完全缓解的患者中，截至数据截止日期，13人中的12人仍然维持完全缓解，这些数据支持Zynlonta与glofitamab联合治疗在高度竞争的市场中成为最佳组合疗法的潜力（图12）。

图12. LOTIS-7临床试验结果

ADC Therapeutics 正在推进一系列下一代ADC药物，这些产品利用了公司高度有效的吡咯并苯并二氮杂卓（PBD）技术、差异化的新一代exatecan载荷以及创新的亲水性连接子，如靶向Claudin-6、PSMA、NaPi2b以及ASCT2的ADC等（图13）。

图13. ADC Therapeutics下一代ADC

Sutro Biopharma的Proprietary Cell-free XpressCF® Discovery Platform是一个创新的无细胞蛋白合成平台，结合了位点特异性结合技术XpressCF+®，用于开发精确设计的生物偶联治疗药物。

该平台的核心是Sutro的专有无细胞提取物，这种提取物来自高度工程化的细菌细胞系，包含所有转录和翻译所需的机制，能够在几小时内快速表达任何所需的蛋白，这种技术克服了细胞膜约束导致的表达局限性，具有操作简单、易于控制、开放特性等诸多优点。

Sutro Biopharma利用XpressCF®和XpressCF+®平台开发了多个临床阶段的ADC，如Luvelta（STRO-002）、STRO-004，以及与BMS合作开发的CC-99712，和与默沙东合作开发的M1231等（图14）[7]。

 图14. Sutro Biopharma的研发管线

XpressCF+®平台通过在特定位点引入非天然氨基酸作为化学手柄，选择性地通过高效的点击化学偶联连接负载物。这使得Sutro能够创建高度优化的临床阶段ADC、双特异性ADC和早期免疫刺激性ADC（图15）。 

图15. Sutro Biopharma的ADC布局

Luvelta（STRO-002）是由Sutro 研发的靶向FRα的ADC药物，此前Luvelta 在一项1期剂量扩展研究（NCT03748186）实验取得积极结果，此次JPM会议上，Sutro报告了Luvelta的REFRαME-O1实验结果（图16）。

REFRαME-O1是一项全球注册指导的2/3期临床试验，旨在评估Luveltamab Tazevibulin（Luvelta，STRO-002）与化疗在铂耐药卵巢癌（PROC）患者中的疗效和安全性。该试验特别关注叶酸受体α（FRα）表达≥25%肿瘤比例评分（TPS）的患者，定义为至少25%或更多的肿瘤细胞表达FRα，无论染色强度（1+, 2+, 3+）。

REFRαME-O1初步实验结果显示：在约一半的患者不符合批准的FRα靶向ADC的治疗条件，88%的患者之前接受过贝伐珠单抗治疗中，5.2 mg/kg Luvelta剂量组（N=25）的客观缓解率（ORR）为32%，包括一个在数据提取后确认的部分缓解，疾病控制率为96%。没有明显的安全问题，3级或更高的中性粒细胞减少症发生在32%的患者中，没有发热性中性粒细胞减少症。

2024年4月30日，Sutro Biopharma宣布REFRαME-O1试验的随机部分（Part 2）现已开放招募。

图16. REFRαME-O1临床实验结果

STRO-004是Sutro Biopharma研发的靶向TF的ADC药物，在临床前模型中，STRO-004显示出比组织因子基准ADC更高的抗肿瘤活性和更低的毒性（图17）。

图17. STRO-004临床前数据

MacroGenics：道阻且长，行则将至

MacroGenics是一家专注于发现、开发、制造和商业化创新单克隆抗体疗法的生物制药公司。

公司主要开发用于治疗癌症的ADC和双特异性抗体（DART），拥有多个下一代抗体技术平台，包括：用于开发针对各种肿瘤相关抗原的ADC药物平台、用于开发同时靶向两个免疫检查点的双特异性抗体平台以及下一代T细胞接合剂平台，其ADC管线包括靶向B7-H3的Vobra Buo和MGC026以及靶向ADAM9的MGC028等（图18）[8]。 

Vobra Duo是由MacroGenics开发的一种以人源化B7-H3单抗为靶头、缬氨酸-瓜氨酸（vc）为可裂解连接子、前药seco-DUBA为载荷的ADC药物，DAR值约为2.7。

去年ESMO会议上，MacroGenics公布了 Vobra Duo在转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者中的TAMARACK II期临床试验的更新疗效和安全性数据。

在意向治疗（ITT）人群中，2.0 mg/kgVobra Duo组的6个月rPFS率为69%（95% CI, 57-79），2.7 mg/kg组为70%（95% CI, 58-79）。

此前TAMARACK研究中出现死亡事件导致公司股价大跌，此次随访显示在后续研究中Vobra Duo显示更好的安全性（图19）。 

图19. Vobra Duo显示更好的安全性

MGC026是由MacroGenics研发的一种靶向B7-H3的ADC，结合了B7-H3靶向抗体和新型的拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）载荷SYNtecan E™。该载荷基于exatecan，通过Synaffix的GlycoConnect®技术位点特异性地连接到重链的天冬酰胺297位点。

MGC026在体外显示出对B7-H3阳性肿瘤细胞的特异性和剂量依赖性抗肿瘤活性，在免疫缺陷小鼠中，MGC026对代表肺、胰腺、前列腺癌、头颈部鳞状细胞癌和黑色素瘤的B7-H3阳性肿瘤异种移植模型显示出特定的、剂量依赖性的体内抗肿瘤活性（图20）。

图20. MGC026特征及临床前结果

MGC028是一种靶向ADAM9的ADC，结合了ADAM9靶向抗体和新型的拓扑异构酶I抑制剂（TOP1i）载荷SYNtecan E™。

该载荷基于exatecan，通过Synaffix的GlycoConnect®技术位点特异性地连接到重链的天冬酰胺297位点。这种设计旨在提高药物的稳定性和减少非特异性摄取，从而降低潜在的毒性.

MGC028在体外显示出对ADAM9阳性肿瘤细胞的特异性和剂量依赖性抗肿瘤活性，在免疫缺陷小鼠中，MGC028对代表胃癌、肺癌、胰腺癌、结直肠癌和头颈部鳞状细胞癌的ADAM9阳性肿瘤异种移植模型（CDX）显示出特定的、剂量依赖性的体内抗肿瘤活性。此外，MGC028还对ADAM9阳性的患者衍生（PDX）模型显示出抗肿瘤活性（图21）。

近些年，ADC发展迅速，全球各大药企和新兴企业纷纷加入布局。2024年末又有多款ADC药物密集获批，在可以预见的2025年又会有更多ADC药物获批。随着越来越多新颖ADC技术和ADC药物的发展，如今已超百亿美元的ADC市场规模将会进一步增长。

参考文献

1.Astrazeneca: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

2.DAIICHI SANKYO CO.: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

3.BeiGene: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

4.Merck: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

5.578 Waveline-007: Dose Escalation and Confirmation, and Efficacy Expansion Trial of Zilovertamab Vedotin in Combination with Cyclophosphamide, Doxorubicin, and Prednisone Plus Rituximab in Patients with Diffuse Large B Cell Lymphoma

6.ADC Therapeutics：43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

7.Sutro Biopharma: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference

8.MacroGenics: 43rd Annual J.P. Morgan Healthcare Conference