2024年行至尾声，随着小核酸技术的不断发展，国内外迎来多项里程碑事件：
2024年有两款小核酸药物获批上市，分别为Geron公司的Rytelo（imetelstat），用于治疗低危骨髓增生异常综合征 (LR-MDS) 患者的输血依赖性贫血；Ionis的Tryngolza（olezarsen），用于治疗成人家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）；截至目前全球小核酸药物获批总数为21款；
国产小核酸在世界舞台展露头角，年初舶望制药、瑞博生物先后完成两项重大海外授权交易；
商业化方面，里程碑药物Leqvio在今年前9个月销售额同比增长130%至5.31亿美元，突破10亿美元大关指日可待；
学界方面，10月7日，2024年诺贝尔生理学或医学奖授予miRNA的发现者——来自麻省大学医学院的Victor Ambros和来自哈佛大学医学院/麻省总医院的Gary Ruvkun，以表彰他们发现miRNA及其在转录后基因调控中的作用......
未来，小核酸药物有望继续在未满足医疗需求的领域发挥重大作用。本文总结了2025年值得关注的小核酸领域重要里程碑，多种机制如RNAi、RNA编辑、miRNA等均有望取得新进展，一些疾病领域如血友病、肥胖等也有望迎来新的希望。
2025年小核酸领域里程碑事件（来源：JonesResearch，公开资料）![]()
赛诺菲/Alnylam：血友病siRNA疗法有望于明年3月获得批准决定Fitusiran（ALN-AT3）是一款利用Alnylam的ESC-GalNAc偶联技术，靶向SERPINC1 mRNA的GalNAc-siRNA结合物，增加皮下注射疗效与持久性的RNAi疗法药物，用以预防性治疗血友病A或B患者，无论这些患者体内是否带有凝血因子抑制物。Fitusiran被设计用以降低抗凝血酶(AT,antithrombin)含量、提升凝血酶生产，以此恢复止血平衡并避免出血。Fitusiran在两项3期ATLAS-A/B和ATLAS-INH随机对照试验中表现出显著效果，研究结果发表在《柳叶刀》和《柳叶刀-血液病学》杂志上，与对照组相比，Fitusiran预防治疗组患者的年化出血率降低了90%。此外，Fitusiran的给药方式为每月一次皮下注射，相较于需要频繁注射的预防性凝血因子，为患者提供了更多的便利和更高的依从性。在安全性上，报告的Fitusiran最常见不良事件与重度血友病A和血友病B基础疾病相关风险一致。2024年5月7日，Fitusiran注射液的上市申请获得中国国家药品监督管理局（NMPA）的受理，有望实现中国率先上市。FDA则将这款药的PDUFA日期定为2025年3月28日。Alnylam：vutrisiran有望于明年3月获得ATTR-CM适应症批准
Vutrisiran是一种小干扰RNA（siRNA）药物，每3个月皮下注射一次，此前已被FDA批准用于治疗遗传性ATTR多发性神经病，目前正在被开发用于治疗转甲状腺素蛋白淀粉样变性心肌病（ATTR-CM）。
HELIOS-B是一项针对ATTR-CM 患者的随机、双盲、安慰剂对照的多中心全球3期研究。该研究表明，vutrisiran对ATTR-CM 患者的死亡和心血管事件结果、功能能力和生活质量具有良好影响：在 30 个月时，单药治疗患者的全因死亡率降低了35%，全因死亡率和复发性心血管事件综合指标降低33%。
2024年11月，Alnylam Pharmaceuticals宣布FDA已接受该公司针对 vutrisiran的补充新药申请 (sNDA) 进行审查，基于公司使用优先审查凭证，根据处方药用户费用法案（PDUFA），FDA设定了2025年3月23日的行动日期目标。同时FDA已通知公司，目前不打算召开顾问委员会会议来审查此申请。
Regulus：2025H1将公布首款miRNA疗法1b期MAD研究最终数据常染色体显性多囊肾病（ADPKD）由PKD1或PKD2基因突变引起，是人类最常见的单基因疾病之一，也是导致终末期肾病的主要原因。该病特征是在肾脏中发育出多个充满液体的囊肿，过度的肾囊肿细胞增殖最终导致大约50%的ADPKD患者在60岁时发展为终末期肾病。仅在美国，就有大约160,000名患者被诊断，全球患病率估计为400万-700万。RGLS8429是一种针对ADPKD治疗的新型下一代寡核苷酸，旨在抑制miR-17并优先靶向肾脏。在常染色体显性多囊肾病（ADPKD）中，miR-17表达的增加会推动囊肿的增殖。通过阻断miR-17的活性，可以减少关键增殖信号通路的影响。在临床前模型中，RGLS8429已显示出在肾功能、大小和其他疾病严重程度指标上的明显改善。Regulus完成的1期SAD研究数据表明，RGLS8429耐受性良好，没有报告严重的不良事件，且在测试的四个剂量中血浆暴露量大致呈线性。1b期MAD研究是一项双盲、安慰剂对照、基于体重的剂量和开放标签固定剂量试验，用于评估RGLS8429在成年ADPKD患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学（PK/PD）。该研究正在评估三种不同基于体重的剂量水平（第1-3队列）和一个固定剂量水平（第4队列）的RGLS8429治疗，包括测量尿多囊蛋白PC1和PC2的变化、调整后的总肾体积（htTKV）、囊肿结构和整体肾功能。在1b期MAD研究中，Regulus分别在2023年9月、2024年3月和2024年6月宣布了来自第一、第二和第三队列患者的顶级数据。2024年10月8日，Regulus官宣其已完成1b期MAD研究中针对ADPKD患者的第四队列的26名患者入组。第四队列的患者正在接受每两周一次、为期三个月的300 mg RGLS8429固定剂量。预计2025年初得到大量受试者的主要数据；最终数据预计在2025年上半年揭露。ProQR：2条RNA编辑首发管线有望于明年初启动临床试验
2023年3月29日，ProQR Therapeutics公布了最初的管线项目，专注于起源于肝脏的疾病，包括靶向NTCP的治疗胆汁淤积症的AX-0810和靶向B4GALT1的治疗心血管疾病的AX-1412，并预计在2024年底/2025年初启动临床试验。ProQR专有的Axiomer®RNA编辑平台已在多个临床前体外、类器官和体内模型中证明其活性；在啮齿动物和非人类灵长类动物中观察到高达50%的编辑率。此外，Axiomer在临床前模型中的广泛适用性也得到证明，该模型能够通过改变功能、改变翻译后修饰和改变蛋白质相互作用来调节蛋白质。AX-0810：胆汁淤积症是由肝脏中胆汁酸的积聚引起的。如果不进行治疗，损害会经过各个阶段，最终导致肝功能衰竭。原发性硬化性胆管炎(PSC)和胆道闭锁(BA)通常需要肝移植，这两种类型的胆汁淤积疾病目前还没有批准的药物。AX-0810旨在引入在人类遗传学中发现的功能丧失(LOF)变体，以防止肝脏中胆汁酸的再摄取。基于其作用机制，AX-0810有潜力成为一系列胆汁淤积疾病的疾病修饰治疗方式。AX-1412：AX-1412针对B4GALT1的心血管疾病，心血管疾病（CVD）是影响心脏和血管的一系列健康问题，例如动脉粥样硬化可能导致严重的心脏病发作、心力衰竭和中风等问题。AX-1412在B4GALT1基因中引入了一个变体，该变体与人类遗传学中发展心血管疾病的风险明显降低有关。ProQR计划将靶向B4GALT1的AX-1412推进至早期临床概念验证阶段，然后寻求合作伙伴。
Wave Life Sciences：预计于2025Q1启动WVE-007首次人体研究
WVE-007是一种研究性GalNAc偶联的小干扰RNA（siRNA），是Wave首个进入临床开发阶段的siRNA项目，WVE-007旨在抑制 INHBE，达到燃烧脂肪、维持肌肉的目的；有望采用每年一次或两次给药方式实现健康减肥。在使用饮食诱导肥胖 (DIO) 小鼠模型的临床前研究中，采用单剂量WVE-007可达到与索马鲁肽相当的体重减轻，且不会造成肌肉损失；联用索马鲁肽可使体重减轻量翻倍。另一项研究中，停用索马鲁肽治疗时，WVE-007 还可以防止体重反弹。2024年12月23日，Wave Life Sciences宣布已提交其针对沉默抑制素βE（INHBE）的GalNAc缀合的小干扰RNA（GalNAc-siRNA）药物WVE-007 ，用于治疗肥胖症的临床试验申请（CTA），并预计于2025年第一季度启动WVE-007的首次人体研究。即将开展的1 期研究是一项针对超重或肥胖成年人的临床试验，旨在评估药物的安全性、耐受性、药代动力学和靶标参与的生物标志物，身体组分以及代谢健康程度。
诺华/Ionis：预计于2025年公布Pelacarsen的III期试验结果
Pelacarsen是一款反义寡核苷酸（ASO）药物，靶向Apo(a) mRNA，抑制其翻译成脂蛋白(a)的蛋白。其原研是IONIS，2019年和Norvartis达成合作协议共同开发。2023年初，Royalty Pharma买入IONIS持有的Pelacarsen的剩余权益的25%。目前Pelacarsen已完成I期与II期的临床研究。II期研究表明，Pelacarsen 20 mg QW降低Lp(a)最高可达80%，80mg/月的给药剂量可使98%的患者Lp(a)水平降至50 mg/dL以下。
Pelacarsen 正在开展 Lp(a) 水平升高的患者进行心血管结局的III期试验（NCT04023552），预计结果将于 2025 年公布。Pelacarsen将有望成为首个靶向强效降低脂蛋白(a)并带来心血管获益的药物。根据cortellis预测，Pelacarsen2030年销售额有望达到25.78亿美元。
Ionis：预计于2025年公布Zilganersen的III期试验结果
Zilganersen是一种针对神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA的研究性反义药物，旨在抑制GFAP的产生。被开发为亚历山大病（AxD）的潜在治疗方法，AxD是由GFAP基因的功能突变引起的，其特征是进行性恶化，包括技能和独立性的丧失，通常导致儿童期或成年早期死亡。一项双盲、安慰剂对照的 3 期试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04849741）正在对 2 至 65 岁 AxD 患者进行 zilganersen 的安全性和有效性评估。研究参与者按 2:1 的比例随机分配接受 zilganersen 或安慰剂，每 12 周鞘内注射一次，直至第 49 周。该研究的主要终点是双盲治疗期结束时 10 米步行测试（步行速度评估）相对于基线的百分比变化。根据 Ionis Pharmaceuticals 的说法，预计顶线数据将在 2025 年下半年公布。Ionis：预计于2025年公布Olezarsen针对重度高甘油三酯血症（sHTG）的III期试验结果
Olezarsen是一种反义寡核苷酸疗法，旨在抑制机体产生apoC-III。2024年12月，美国FDA宣布批准Ionis Pharmaceuticals所开发的'first-in-class'反义寡核苷酸（ASO）疗法Tryngolza（olezarsen），用于作为饮食控制的辅助治疗，以降低家族性乳糜微粒血症综合征（FCS）成人患者的甘油三酯（TG）。Ionis还在评估Olezarsen用于治疗严重高甘油三酯血症（sHTG）的三个3期临床试验——CORE、CORE2和ESSENCE，所有三个试验在2024年上半年完成了入组。CORE和CORE2招募了超过1000名空腹甘油三酯水平≥500 mg/dL的sHTG患者；ESSENCE招募了超过1400名空腹甘油三酯水平≥150 mg/dL至<500 mg/dL的高甘油三酯患者，这些患者被诊断出患有动脉粥样硬化性心血管疾病和/或处于风险之中，以及空腹甘油三酯≥500 mg/dL的患者。sHTG是一种常见且危及生命的状况，可能导致严重的健康并发症，包括可能致命的急性胰腺炎（AP）。预计数据将在2025年下半年公布。
Ionis：HEA反义疗法有望于明年8月获得批准决定
Donidalorsen是一种在研的 RNA 靶向药物，旨在靶向激肽释放酶 (PKK)，它在激活与遗传性血管性水肿 (HAE) 急性发作相关的炎症介质方面发挥着重要作用。Donidalorsen由Ionis采用先进的LICA技术，在ASO上偶联GalNAc3分子，靶向递送至肝脏，抑制前激肽释放酶产生，从而减少缓激肽的释放。LICA技术通过靶向递送ASO，可降低产生疗效所需的用药剂量，延长ASO疗法的疗效持续时间。研究表明，该疗法只需每月皮下注射一次，就能够产生显著疗效，并且Donidalorsen的抑制作用没有导致凝血活性增加或纤溶活性减少，这对于前激肽释放酶作为内在凝血途径的组成部分来说是一个重要的发现。
2024年11月4日，Ionis宣布美国FDA已受理donidalorsen 的新药申请 (NDA)，用于预防成人和 12 岁及以上儿童患者遗传性血管性水肿 (HAE) 发作，PDUFA行动日期定为 2025 年 8 月 21 日。如果获得批准，donidalorsen 将成为首款治疗遗传性血管性水肿的RNA 反义疗法。
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