CACA 40 谈丨张会来教授解读《CACA整合淋巴瘤指南》更新之惰性淋巴瘤

Q1、一线规范化标准治疗在淋巴瘤的治疗路径中扮演着至关重要的角色，而《CACA整合淋巴瘤指南》等权威指南和共识为这一规范化治疗进程提供了坚实的支持。能否请您根据《CACA整合淋巴瘤指南》谈一谈，目前我国滤泡性淋巴瘤（FL）的一线治疗中有哪些推荐的策略？

张会来教授：过去两年间，在中国抗癌协会（CACA）淋巴瘤专业委员会的领导下，特别是在理事长樊代明院士、石远凯院长以及张清媛主委的积极推动下，我们制定并发布了《CACA整合淋巴瘤指南》。该指南的发布旨在强调整合医学的治疗理念，促进淋巴瘤的全流程管理，并落实CACA提出的“防-筛-诊-治-康”与“评-扶-控-护-生”的整体理念。该指南的发布，不仅为临床实践提供了科学、系统的指导框架，而且促进了治疗流程的标准化与个体化，为推动我国淋巴瘤规范化治疗进程提供了有力的支持。

当前，我国在滤泡性淋巴瘤的研究与治疗领域已取得了长足的发展。《CACA整合淋巴瘤指南》为滤泡性淋巴瘤的一线治疗策略提供了明确且专业的指导方向。指南明确指出，对于具有治疗指征的患者，治疗方案需充分考虑整合治疗理念，综合评估患者基础情况、合并症以及治疗目标，以制定个体化的分层治疗方案。在此基础上，根据患者的年龄和体能状态，对治疗方案进行相应的调整。

具体而言，对于Ⅰ期和连续Ⅱ期患者，指南推荐将受累部位放疗（ISRT）作为标准治疗。在选择一线药物治疗方案时，则以利妥昔单抗（R）或奥妥珠单抗（G）两种抗CD20单抗为基础。ISRT后序贯抗CD20单抗治疗可降低放疗部位远处复发的风险。对于不适合放疗的患者，可考虑抗CD20单抗联合或不联合化疗作为治疗策略。

对于III～IV期FL患者，指南中推荐选择利妥昔单抗或奥妥珠单抗与化疗药物的联合治疗方案（1级推荐 2A），或者联合来那度胺治疗。此外，针对部分老年患者，利妥昔单抗单药短程治疗也被视为一种可行的选择。对于获得部分缓解（PR）以上疗效的患者，建议进行为期两年的抗CD20单抗维持治疗，否则应按照难治/复发治疗原则处理。

《CACA整合淋巴瘤指南》中推荐的奥妥珠单抗是一种经过糖基化改造的Ⅱ型人源化抗CD20单克隆抗体。全球III期GALLIUM研究结果显示²，与利妥昔单抗联合化疗组相比，奥妥珠单抗联合化疗组在无进展生存期（PFS）上持续展现出获益，且达到微小残留病阴性的患者比例更高，24个月内出现疾病进展（POD24）事件风险降低46%³，有力地证实了其长期获益的临床疗效。基于该研究成果，奥妥珠单抗于2021年获得中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，用于一线治疗滤泡性淋巴瘤，至今在临床实践中得到了广泛的应用。

在此基础上，今年6月，凭借国际性多中心IV期GAZELLE研究中奥妥珠单抗短程输注（SDI）方案耐受性良好且疗效与标准方案相当的结果⁴，NMPA正式批准其药品说明书新增90分钟快速给药的SDI方案，不仅显著提升了治疗的便捷性，还有效改善了患者的生活质量及治疗体验，标志着奥妥珠单抗在临床应用上的又一重要进步，有望惠及更多患者。

Q2、复发/难治性滤泡性淋巴瘤（R/R FL）作为一类治疗难度较大的疾病，长期以来一直是临床上的一大挑战。近年来，医学研究的不断深入和新型治疗方法不断涌现，您认为当前有哪些治疗方案在R/R FL的治疗中展现出了良好的应用前景，并有望为患者的预后带来提升？

张会来教授：滤泡性淋巴瘤的特点在于易反复复发，对于经历五线以上治疗后复发的患者，完全缓解（CR）率仅约20%，两年PFS率则通常低于10%，表明FL患者生存时间随复发线数增加逐级下降。《CACA整合淋巴瘤指南》指出¹，在复发的情况下，需重新评估疾病因素、患者因素、既往治疗效果及相关副作用，包括疾病分期、体能状况、合并症等，以便综合整合患者信息，制定最佳的挽救治疗方案。

对具有治疗指征的R/R FL患者，指南推荐采纳与一线治疗无交叉耐药的方案，而一线治疗缓解时间超过2年的患者重新启用原治疗方案作为二线治疗手段亦是一个合理的选择。针对获得PR以上疗效的患者，可考虑自体造血干细胞移植（ASCT）巩固治疗，或直接应用抗CD20单抗维持治疗2年。然而，对于在末次接受利妥昔单抗治疗后6个月内即出现疾病进展的患者，则建议转用奥妥珠单抗。

面对二次以上复发的患者，优先鼓励参与临床研究，以积极探索并尝试新型治疗药物，如小分子化合物、双特异性抗体类药物以及细胞治疗等。其中，在双特异性抗体领域，即将获批上市的莫妥珠单抗作为一款创新的CD20×CD3双抗药物，能够同时靶向B细胞表面的CD20抗原和T细胞表面的CD3抗原，进而重新定向T细胞并清除恶性B细胞，在滤泡性淋巴瘤等惰性淋巴瘤中展现出良好的疗效。GO29781研究显示⁵，在中位随访18.3个月时，莫妥珠单抗的客观缓解率（ORR）达到80%，CR率为60%，中位PFS为17.9个月，中位缓解持续时间（DOR）为22.8个月，彰显了莫妥珠单抗为R/R FL患者带来的显著获益和广阔的临床应用前景。

在今年的中国临床肿瘤学会（CSCO）年会上，YO43555研究公布了中国患者中莫妥珠单抗的疗效数据⁶，进一步验证了其在本土人群中的卓越表现。该研究中ORR高达88.2%，CR率为64.7%，同时患者对该药物的耐受性良好。这些积极的数据将为莫妥珠单抗在中国加速获批提供证据支持。

因此，作为一款无需定制的、固定周期即用型的免疫治疗药物，莫妥珠单抗不仅具备高效安全的特点，更以其灵活便捷的治疗方案为患者带来了更为舒适的治疗体验。期待这一创新药物能够尽早获批上市，从而为患者开辟实现长期生存的新途径。

Q3、滤泡性淋巴瘤（FL）的治疗方案越来越多样化，而新型疗法也正在逐步被引入临床实践。在对FL患者进行分层并制定个性化治疗方案时，哪些关键因素至关重要？请您分享一下贵院的经验。

张会来教授：当前，滤泡性淋巴瘤的分层体系尚显粗糙，诸多影响患者预后的关键因素尚未被充分纳入分层考量之中。传统的分层方法主要是FLIPI评分系统，该系统通过综合年龄、疾病分期、血红蛋白浓度、乳酸脱氢酶（LDH）水平及受累淋巴结区域等因素，将患者分为低、中、高风险组。随后，虽然更为精细的预后模型如FLIPI-2、PRIMA-PI、M7-FLIPI及23-gene模型等相继问世，但这些模型仍未全面覆盖滤泡性淋巴瘤的分子学特征，尤其是高危基因突变（如TP53）等关键要素。

未来，滤泡性淋巴瘤的分层体系有望日臻完善，更多分子标志物将被纳入分层考量。例如，今年《Blood Cancer Journal》上发表的一项研究，成功建立了FL的基因分型体系，并鉴别出CS、TT、GM、Q和AR五种基因亚型。值得注意的是，包含TNFAIP3、TP53和MYD88的TT亚型预后通常较差，但可能会从无化疗治疗策略中获益。因此，随着我们对FL认识的不断深化，这些因素极有可能被整合至整体的预后评估体系中。

此外，近年来微小残留病（MRD）与PET/CT在FL分层管理中的作用日益凸显，对预后判断及治疗方案调整产生了积极影响，未来可能会成为患者综合分层考量的重要组成部分，特别是在中期评估阶段。同时，还需要充分考虑患者的年龄及体能状况，为患者量身定制个性化的精准治疗方案，以期最终实现更多FL患者的“功能性治愈”这一美好愿景。

Q4、在中国抗癌协会迎来40周年纪念之际，您作为中国抗癌协会第九届理事会理事及淋巴瘤专业委员会副主任委员，能否与我们分享一些您的感悟？此外，您对协会及委员会未来的工作目标以及我国淋巴瘤的发展方向有何展望？

张会来教授：今年正值中国抗癌协会成立四十周年庆典之际，使得本届CCHIO意义非凡。在中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会主任委员张清媛教授的领导下，我们取得了诸多令人瞩目的成果，不仅涵盖了淋巴瘤诊疗指南的更新与推广，还包括了深入的患者教育巡讲以及广泛覆盖基层的活动。展望未来，中国抗癌协会淋巴瘤专业委员会定能为我国淋巴瘤事业的蓬勃发展作出更多贡献，特别是进一步推动我国规范化诊疗的进程，以期实现更多患者的功能性治愈。

具体而言，功能性治愈是指在新药迭出的时代背景下，通过实施有效的治疗手段以及采用更为精准的分层治疗策略，使滤泡淋巴瘤患者能够达到更深层次的疾病缓解状态，并在保障患者生活质量的同时，实现其在较长时间内无需接受抗肿瘤治疗的目标，从而让患者能够拥有良好的生活质量，顺利回归家庭、工作及社会生活。

为了实现这一愿景，我们需要构建更加精确的预后评估模型，实施更为细致的分层治疗策略，并积极引入更多高效低毒的治疗药物和无化疗等新型治疗策略，以进一步优化患者的治疗选择。同时，我们还应积极推动临床研究的发展，以提供更多有力的循证医学证据，为治疗方案的制定提供更加科学、可靠的参考和依据。让我们携手并进，共同推进这一美好愿景的达成，为患者提供更加优质、高效的医疗服务，让每一位患者都能享受到医学进步带来的福祉。