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编者按：抗体偶联药物（ADC）是有特异性靶点的单克隆抗体通过连接子与高效的小分子毒素载药构成的化合物，为乳腺癌治疗带来了许多突破性进展，目前已有众多针对不同靶点的ADC已经进入临床或者正在开展研究中。血液学毒性是大多数ADC常见的不良事件，临床实践中应该如何进行科学的评估、监测和管理？国内发布的《 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识》可为此提供参考。
一、不良反应机制
目前大多数ADC的有效载荷为微管蛋白抑制剂和DNA损伤剂，包括美坦辛衍生物［如emtansine（DM1）和ravtansine（DM4）］或澳瑞他汀［如澳瑞他汀E（monomethyl auristatin E, MMAE）和澳瑞他汀F（MMAF）］等强效毒素，半数最大抑制浓度（IC50）可达皮摩尔水平。大多数ADC治疗过程中可以观察导与载荷特征相似的不良反应。例如，MMAE常诱导周围神经病变和中性粒细胞减少，MMAF与血小板减少和眼部不良反应有关，DM1可引起胃肠道反应、血小板减少以及中性粒细胞减少，卡利卡霉素会导致血小板减少和肝功能不全，SN-38（伊立替康活性代谢物）早期研究常报告中性粒细胞减少。由此可见，在许多不同载荷的ADC中，血液学毒性事件是较为常见的不良反应。
血小板减少为接受T-DM1治疗患者中最常见的药物不良反应，其发生率及严重程度在亚裔患者中更高。T-DM1可能通过两种机制引起血小板减少，即经由Fcγ受体介导或非Fcγ受体途径。T-DM1与Fcγ受体ⅡA结合后，驱动内化以及后续的偶联物降解与DM1释放，进而影响血小板前驱细胞的增殖与分化。
化疗药物诱导中性粒细胞减少的机制与直接抑制骨髓前体细胞以及免疫介导相关。大多数ADC均可发生中性粒细胞减少，目前临床研究报道中，戈沙妥珠单抗的中性粒细胞发生率较高，其载荷为伊立替康活性代谢物SN-38，经由UGT1A1代谢，而UGT1A1低活性可导致SN-38血浆清除率降低，进一步诱导中性粒细胞减少。
贫血也是ADC常见的不良反应，为化药直接破坏包括红细胞前体细胞合成在内的造血功能所导致。红细胞计数下降常出现在中性粒细胞减少和血小板减少之后，因为白细胞和血小板寿命更短。
表1. 常见血液学毒性事件分级
分级 | 血小板减少 （x109/L） | 中性粒细胞减少 （x109/L） | 贫血 （g/L） |
1级 | 75.0~<LLn | 1.5~<LLn | 100~LLN |
2级 | 50.0~<75.0 | 1.0~<1.5 | 80~<100 |
3级 | 25.0~<50.0 | 0.5~<1.0 | <80 |
4级 | <25.0 | <0.5 | 危及生命，需紧急干预 |
5级 | — | — | 死亡 |
二、临床特点
接受T-DM1治疗的患者血小板计数通常在第8天降至最低值，在下一次计划给药前恢复至0～1级。
戈沙妥珠单抗首次发生任何级别、≥3级中性粒细胞减少的中位时间分别为19天和17 天，中位持续时间分别为8.5天和8 天。UGT1A1*28等位基因纯合子患者的3～4级中性粒细胞减少发生率可达67%，而UGT1A1*28等位基因杂合子、野生型等位基因纯合子患者发生率为46%。
此外，UGT1A1*28等位基因纯合子个体贫血风险也可增加，3～4级贫血发生率为25%，而UGT1A1*28等位基因杂合子、野生型等位基因纯合子患者的3～4级贫血发生率分别为10%和11%。
表2. 常见ADC的血液学不良事件发生率（非头对头比较）
分级 | 血小板减少 | 中性粒细胞减少 | 贫血（%） | |
T-DM1 | 任何级别 | 29~31%或50% | 7% | 10~14% |
≥3级 | 6~15%或19~45% | 1.2~2.0% | 1.1~4.1 | |
T-DXd | 任何级别 | <5% | 28~35% | 31% |
≥3级 | 未报告 | 14~21% | 7% | |
戈沙妥珠单抗 | 任何级别 | 14% | 61% | 40~52% |
≥3级 | 1~3% | 47% | 9~12% | |
SYD985 | 任何级别 | <5% | 16% | — |
≥3级 | 未报告 | 6% | — | |
ARX788 | 任何级别 | <5% | 20% | — |
≥3级 | 未报告 | 2.2% | — | |
维迪西妥单抗 | 任何级别 | <5% | 48% | — |
≥3级 | 未报告 | 17% | — |
三、监测管理
血小板减少
建议在每次给药之前监测血小板计数。对于出现血小板减少和正在接受抗凝治疗的患者，应予以密切监测。同时进行患者教育，避免出血。
绝大多数血小板减少可以在治疗暂停、减量或终止后恢复。必要时应给予对症支持治疗，包括处理任何其他潜在的血小板减少原因，如控制感染或凝血障碍等；有指征时（如血小板计数≤10×109/L时）输注血小板以及采取促血小板生成治疗。
常用的治疗包括：血小板减少≥2级时给予重组人白介素-11（rhIL-11）或重组人血小板生成素（recombinant human thrombopoietin, rhTPO）；当rhTPO或rhIL-11未能在下次T-DM1治疗前将血小板计数恢复到≤1级的情况下，可使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA）。
图1.不同级别血小板减少事件的监测管理建议
中性粒细胞减少
粒细胞集落刺激因子（G-CSF）是治疗中性粒细胞减少的常规用药。中性粒细胞减少伴发热或存在重复性感染的患者必须立即开始抗感染治疗。根据患者风险程度选择经验性抗生素治疗，高危患者应进行抗真菌预防。
基于UGT1A1基因型的标准化剂量管理策略（如高危患者起始剂量降低）仍缺乏国际共识。此外，UGT1A1*28/*28在中国肿瘤患者中的检出率仅为2.1%。目前UGT1A1基因多态性检测尚未纳入临床常规检测。
贫血
对于贫血患者，应根据临床症状、恶性肿瘤病程、治疗反应、共病状态或潜在病因以及患者意愿来衡量输血的获益与风险，以选择恰当的对症支持治疗，必要时给予促红细胞生成药物或红细胞输注等。
总之，血液学毒性是大多数ADC较为常见的不良反应，机制上与载药小分子毒性药物有关。临床实践中，T-DM1的血小板减少、SG的中性性粒细胞减少和贫血发生率相对较高，是较为受关注的血液学不良事件，临床治疗前后需做好评估及监测、管理。目前，尚无针对ADC的血液毒性管理的指南共识，但既往已发表的放化疗等抗肿瘤治疗相关的血液毒性不良事件管理的指南共识可提供一定的参考，期待未来有更加专业、科学的诊疗标准提供指导。
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CN-147725
Expiration Date: 2025-11-19
▌参考文献：
[1]中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组, 中国抗癌协会国际医疗交流分会. 中国乳腺癌抗体药物偶联物安全性管理专家共识[J]. 中华肿瘤杂志, 2022, 44(9):913-927.
[2]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 肿瘤化疗导致的中性粒细胞减少诊治中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志,2023,45(7):575-583.8.
[3]中国抗癌协会肿瘤临床化疗专业委员会,中国抗癌协会肿瘤支持治疗专业委员会. 中国肿瘤药物相关血小板减少诊疗专家共识（2023版）[J]. 中华医学杂志,2023,103(33):2579-2590.9.
[4]中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会(CSCO)肿瘤放化疗相关中性粒细胞减少症规范化管理指南(2021)[J]. 临床肿瘤学杂志,2021,26(7):638-648.
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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