鲍一歌教授：基于ADC药物的UTUC围手术期个体化治疗及华西经验丨第八届华西泌尿肿瘤天府学术大会

UTUC属于相对少见的尿路上皮癌类型，全球年发病率为2/10万，约占所有UC的10%。但中国2018年UTUC协作组分析了来自全国32家单位的调查数据显示，UTUC占比17.9%，高于全球比例。此外，虽然膀胱癌（UBC）和UTUC两者同为尿路上皮癌，但二者存在明显差异，包括分子特征、解剖特征、循证差异、临床处理和决策等等方面。

（UBC和UTUC在多个方面存在差异）

目前，根治性肾输尿管切除术（RNU）仍然是治疗UTUC的金标准。近年来，四川大学华西医院的RNU治疗数量也呈上升趋势，包括输尿管镜检人数和输尿管镜检次数等也均在不断上升。并且国外文献和华西数据都显示，高质量的RNU手术可将UTUC的5年CSM维持在60%~70%。

（接受RNU的UTUC患者总体生存分析）

国内外的诊疗指南已对UTUC进行了风险分层。我国2024版《CSCO尿路上皮癌诊疗指南》指出^[1]，低危患者应包括以下全部特点：单一病灶疾病；肿瘤大小<2 cm；尿细胞学低级别或输尿管镜活检低级别；CT或MRU未见局部侵犯征象。高危患者包括以下特征之一：多灶性疾病；肿瘤大小>2 cm；肾积水；尿脱落细胞或输尿管镜活检高级别；CT或MR见局部侵犯征象；活检病理有其他组织成分。

华西医院泌尿外科数据显示，2014年~2019年的T1期患者仅占全部UTUC人群的26.73%；截止2022年11月1日，最近的111例UTUC中仅有7例为低危肿瘤。这些数据提示我国多数患者就诊时已经处于高危阶段，需要针对患者进行个体化治疗。

对于高危UTUC患者而言，仅依靠手术治疗往往难以实现肿瘤的彻底控制，术后2年内的年复发率大约为40%。并且UTUC患者的死亡原因多与远处转移相关，而非局部病灶所致。然而，局部治疗手段无法有效控制这些远处的微小转移灶。因此，鉴于UC对化疗、免疫检查点抑制剂（ICI）、抗体偶联药物（ADC）等多种药物表现出敏感性，选择合适的系统治疗方案进行新辅助或辅助治疗，有助于实现良好的肿瘤控制效果。目前，包括乳腺癌、结直肠癌、膀胱癌等在内的多个瘤种，其治疗前移及器官保留已成为发展趋势。然而，高危UTUC的新辅助治疗目前仅有部分小样本回顾性研究。我们仍需进一步探索。

对于拟接受根治性局部治疗的患者，可考虑采用新辅助治疗。新辅助治疗能够及早针对微转移灶进行治疗；相对于术后，患者术前腹膜后血供完整且一般状况较好，局部药物浓度高同时对药物治疗的耐受性也较强；同时，新辅助化疗还能提供个体化的体内药敏实验数据或生物标记分子信息。重要的是，新辅助化疗后的影像学或病理学缓解是一个重要的预后预测因子，且可能使肿瘤的临床分级下降，在一定情况下降低手术难度和并发症率。

然而，新辅助治疗也存在一些缺点。首先，新辅助化疗对总生存率的改善有限（约5%~7%）。其次，对于新辅助化疗无效的患者，延迟手术可能导致肿瘤的进展与转移。此外，新辅助化疗对于变异型组织学类型的效果较差。对于器官局限性肿瘤、无微转移灶的患者，可能存在过度治疗的风险。同时，临床cT2分期的误差较大，新辅助治疗还可能引起局部组织的水肿粘连，增加手术难度及并发症率。

目前已针对UTUC进行了多项新辅助免疫治疗的临床试验，但多为2期临床研究。其中的PURE-01研究^[2]纳入了50名T2-3 N0-1患者，接受帕博利珠单抗3个周期治疗后手术。结果显示，新辅助治疗病理完全缓解率（pCR）达42%，亚组分析显示PD-L1阳性人群的pCR高于PD-L1阴性人群（54% vs. 13%）。新辅助治疗的病理降期率（＜pT2N0）54%。

PURE-02研究^[3]则纳入10名高风险N0M0患者，接受帕博利珠单抗3个周期治疗后手术。但1例患者达到cCR，拒绝手术；2例为PD改为新辅助化疗。仅7名患者接受手术，其中1名降期到ypT1，其余为治疗未缓解。研究未能取得阳性结果。

辅助药物治疗能够避免推迟根治手术对患者病情的延误，确保患者及时接受必要的治疗。对于T1期患者而言，不存在过度治疗的问题，因为辅助药物治疗可以根据术后病理分期对患者的风险进行更为准确的评估，从而更有针对性地开展化疗。这种方法还能更准确地选择高风险人群进行化疗，提高治疗效果。此外，当前最高质量的证据——POUT研究也支持了辅助药物治疗的有效性。

然而，辅助药物治疗也存在一些缺点。首先，推迟系统性治疗可能会导致微转移灶的生长和进展，从而影响患者的预后。其次，由于手术对患者的打击，术后患者可能无法耐受化疗，这会影响化疗的效果和患者的生活质量。此外，手术可能导致肾功能减退，进一步影响患者对化疗的耐受性。最后，对于局部晚期肿瘤，直接手术可能存在术野播散种植的风险，这可能会增加患者的复发风险。

来自英国的III期POUT研究^[4]探索了UTUC患者围术期治疗疗效和安全性，入组UTUC患者术后分期为T2-T4 N0-N3 M0或者任意T分期N1-3 M0，并在手术后90天内开始化疗（顺铂或卡铂）。研究结果显示，术后辅助铂类化疗相较主动监测能够显著提高患者的DFS（HR为0.45，P=0.0001），并且，化疗组患者具有更低的远端转移或者死亡风险（HR为0.48，P=0.0007）。化疗组和观察组的3年无事件发生率分别为71％和46％。

（POUT研究的DFS和MFS分析）

EORTC 30994研究^[5]探索了术后即刻化疗对比复发后化疗用于pT3-pT4患者的疗效。研究数据显示了术后即刻化疗可带来PFS获益，遗憾的是OS无获益。

高危UTUC辅助治疗的难题之一在于，损失一个肾脏之后，患者的肾脏功能往往难以耐受；甚至肾功能不全会直接影响OS。华西数据也表明，不同基线患者，术后肾功能会出现不同程度下降。同时，中国UTUC具有自身特点，包括HER2高表达患者比例较低，FGFR3改变＜10%，管腔乳头状亚型发生率低等。因而，需要优化围术期治疗策略，并考虑瘤控与肾功能的平衡。

（四川大学华西医院UTUC队列分析）

基于以上临床需求，四川大学华西医院发起了多项临床研究。其中的WUTSUP-02研究是维迪西妥单抗与替雷丽珠单抗联合新辅助局限性高危UTUC的2期临床研究。前期的20例病例经验表明，14/20例接受RNU手术，pCR率20%（4/20），ORR率57%（11/20）。为进一步改善患者获益，发起了替雷利珠单抗联合维迪西妥单抗新辅助序贯替雷利珠单抗辅助治疗局部进展性上尿路尿路上皮癌的II期临床研究，纳入了高危UTUC患者cT2-4N0-2M0，进行维迪西妥单抗联合替雷利珠单抗治疗，q3w，3-4周期，目前研究正在进行。部分数据已经表明，该方案具有良好疗效。期待早日获得阳性结果，为患者带来更多获益。

此外，自2020年起，四川大学华西医院还积累了78例高危UTUC患者保肾经验。使用维迪西妥单抗保肾的初步数据表明，患者随访时间均两年以上，无患者进行挽救性RNU，无患者发生转移及死亡。为进一步分析疗效，发起了WUTSUP-03-II-DV-ablation研究，纳入高危UTUC患者cTa-2N0M0，进行局部治疗（激光消融、节段切除），尿路上皮癌HER2 1+ ~ 3+的患者使用维迪西妥单抗+特瑞普利单抗系统治疗。

初步数据表明，中位随访时间为15个月，63例患者中有28例出现复发，其中原位复发22例，膀胱腔内种植复发6例。2例出现远处转移，9例行挽救性RNU，1年保肾成功率93.7%，2年保肾成功率88.9%。4例死亡，肿瘤特异性死亡1例。维迪西妥单抗联合治疗可在数值上改善DFS，但未达统计学意义。激光消融和节段切除的DFS无明显差异，但激光消融可改善无切肾生存率（P=0.049）。总体而言，维迪西妥单抗联合特瑞普利单抗的系统治疗，可使患者的无切肾生存率和总生存率维持在较高水平。

（维迪西妥单抗+特瑞普利单抗系统治疗的无切肾生存率和总生存率分析）

总而言之，四川大学华西医院目前已经探索并总结了UTUC患者的全程诊疗方案：可实现从低危到高危患者的全覆盖，并提出了针对性治疗策略。团队专家也积极参与《CUDA上尿路尿路上皮癌专家共识》、《CUA上尿路尿路上皮癌诊断治疗指南》、《上尿路尿路上皮癌诊断性输尿管镜检的中国专家共识》等指南共识的编写制定，为提高我国UTUC诊疗水平和患者生活治疗贡献自己的力量。

（团队的目前实践路径）

▌参考文献：

[1]. 中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 中国临床肿瘤学会（CSCO）尿路上皮癌诊疗指南 2024[M]. 北京 ：人民卫生出版社， 2024.

[2]. Necchi A, Anichini A, Raggi D, et al. Pembrolizumab as neoadjuvant therapy before radical cystectomy in patients with muscle-invasive urothelial bladder carcinoma (PURE-01): an open-label, single-arm, phase II study. J Clin Oncol. 2018:Jco1801148.

[3]. Necchi A, Martini A, Raggi D, et al. A feasibility study of preoperative pembrolizumab before radical nephroureterectomy in patients with high-risk, upper tract urothelial carcinoma: PURE-02[C]//Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations. Elsevier, 2022, 40(1): 10. e1-10. e6.

[4]. Birtle A, Johnson M, Chester J, et al. Adjuvant chemotherapy in upper tract urothelial carcinoma (the POUT trial): a phase 3, open-label, randomised controlled trial[J]. The Lancet, 2020, 395(10232): 1268-1277.

[5]. Sternberg C N, Skoneczna I, Kerst J M, et al. Immediate versus deferred chemotherapy after radical cystectomy in patients with pT3–pT4 or N+ M0 urothelial carcinoma of the bladder (EORTC 30994): an intergroup, open-label, randomised phase 3 trial[J]. The lancet oncology, 2015, 16(1): 76-86.